オリゴデンドロサイト分化時期特異的ｍｉＲＮＡの探索と髄鞘形成不全への治療応用

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本研究では、『オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）の分化過程における時期特異的マイクロRNA（miRNA）の発現プロファイリングと、それらの髄鞘形成不全疾患への治療応用』を目的とする。具体的には、オリゴデンドロサイトの分化制御因子として働くmiRNAの機能に着目し、初代培養OPCを用い、OPC分化時に誘導されるmiRNAが、髄鞘形成不全に伴うオリゴデンドロサイトの分化異常OPC分化ステージ特異的miRNAの解析を試みた。特にオリゴデンドロサイト分化特異的miRNA（miR-219,-138,-338）を中心に解析をを行った。具体的には髄鞘形成不全を特徴とする、ニーマンピック病C型（NPC）モデルマウスであるNPC1ノックアウトマウスから得られた、脳梁サンプルを用い、オリゴデンドロサイト分化特異的miRNAの発現変化を調べ、miR-219、-338の発現低下を同定した。また、NPCは後期エンドソーム/リソゾームを介した細胞内コレステロール輸送の異常によって生じる劣性遺伝子疾患である。コレステロールの取込み・細胞内輸送は発達期の髄鞘形成に重要な役割を果たすと考えられており、このコレステロール輸送異常とmiRNAの関係を調べるために、細胞内コレステロール輸送阻害剤であるU18666Aを用いて、初代培養OPC分化とmiRNA発現への影響を調べた。その結果、細胞内コレステロール輸送異常によってOPCからオリゴデンドロサイトへの分化は著しく阻害され、この時、OPC分化関連miRNAの発現量が顕著に低下することが分かった。さらに、オリゴデンドロサイト分化特異的miRNAを強制発現させることにより、オリゴデンドロサイト分化異常が回復することを見出した。以上の結果は、NPCの治療法開発・創薬にmiRNAが有効な標的分子となる可能性を示唆している。