オリゴデンドロサイト分化時期特異的ｍｉＲＮＡの探索と髄鞘形成不全への治療応用

寻找少突胶质细胞分化阶段特异的 miRNA 及其治疗髓鞘发育不良的应用

• 批准号: 15K18385
• 负责人: 岸 宗一郎
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15K18385/
• 关键词: マイクロＲＮＡ; オリゴデンドサイト

本研究では、『オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）の分化過程における時期特異的マイクロRNA（miRNA）の発現プロファイリングと、それらの髄鞘形成不全疾患への治療応用』を目的とする。具体的には、オリゴデンドロサイトの分化制御因子として働くmiRNAの機能に着目し、初代培養OPCを用い、OPC分化時に誘導されるmiRNAが、髄鞘形成不全に伴うオリゴデンドロサイトの分化異常OPC分化ステージ特異的miRNAの解析を試みた。特にオリゴデンドロサイト分化特異的miRNA（miR-219,-138,-338）を中心に解析をを行った。具体的には髄鞘形成不全を特徴とする、ニーマンピック病C型（NPC）モデルマウスであるNPC1ノックアウトマウスから得られた、脳梁サンプルを用い、オリゴデンドロサイト分化特異的miRNAの発現変化を調べ、miR-219、-338の発現低下を同定した。また、NPCは後期エンドソーム/リソゾームを介した細胞内コレステロール輸送の異常によって生じる劣性遺伝子疾患である。コレステロールの取込み・細胞内輸送は発達期の髄鞘形成に重要な役割を果たすと考えられており、このコレステロール輸送異常とmiRNAの関係を調べるために、細胞内コレステロール輸送阻害剤であるU18666Aを用いて、初代培養OPC分化とmiRNA発現への影響を調べた。その結果、細胞内コレステロール輸送異常によってOPCからオリゴデンドロサイトへの分化は著しく阻害され、この時、OPC分化関連miRNAの発現量が顕著に低下することが分かった。さらに、オリゴデンドロサイト分化特異的miRNAを強制発現させることにより、オリゴデンドロサイト分化異常が回復することを見出した。以上の結果は、NPCの治療法開発・創薬にmiRNAが有効な標的分子となる可能性を示唆している。

The purpose of this study is to investigate the development of time-specific miRNA (miRNA) in the differentiation process of OPC and its therapeutic use in diseases with incomplete sheath formation. Specific differentiation control factors and miRNA function, primary culture OPC use, OPC differentiation induced miRNA, incomplete sheath formation associated with abnormal differentiation of OPC differentiation specific miRNA analysis The central analysis of miRNAs (miR-219,-138,-338) that are specifically differentiated in the genome The specific characteristics of incomplete sheath formation are: NPC1, NPC2, NPC3, NPC4, NPC5, NPC6, NPC7, NPC8, NPC8, NPC9, NPC9, N9, N In addition, the NPC has developed a variety of diseases such as cell cycle abnormalities, cell cycle abnormalities, and cell cycle abnormalities. Study on the effect of intracellular transport on the development of sheath, the relationship between abnormal intracellular transport and miRNA, the effect of intracellular transport inhibitor U1866A on the differentiation and miRNA expression in primary culture As a result, the expression of miRNAs associated with OPC differentiation was significantly reduced due to abnormal intracellular trafficking and inhibition of OPC differentiation. The expression of miRNA was detected under stress. These results suggest the possibility of developing a therapeutic approach for NPC and creating miRNA target molecules.

项目成果

Impaired late endosomal/lysosomal lipid trafficking attenuates oligodendrocyte differentiation mediated by reduction of differentiation-related microRNA.

晚期内体/溶酶体脂质运输受损会减弱分化相关 microRNA 减少介导的少突胶质细胞分化。

• 发表时间: 2016
• 作者: Shigeo Maruyama;Kehang Cui;Bo Hou;Hua An;Hiroki Takezaki;Rong Xiang;Shohei Chiashi;Eguchi K.;Soichiro Kishi
• 通讯作者: Soichiro Kishi

Impaired late endosomal/lysosomal lipid trafficking attenuates oligodendrocyte differentiation and myelination in Niemann-Pick disease type C

C 型尼曼-皮克病中晚期内体/溶酶体脂质运输受损会减弱少突胶质细胞分化和髓鞘形成

• 发表时间: 2015
• 作者: Soichiro Kishi;Zen Kouchi;Naoko Inamura;Yoichi Chiba;Makoto Michikawa;Hirohide Takebayashi;Masanori Hosokawa and Yasuhi Enokido
• 通讯作者: Masanori Hosokawa and Yasuhi Enokido