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Fibrocyte分化制御による肺線維症の新規治療戦略への展開

通过控制纤维细胞分化开发肺纤维化新治疗策略

基本信息

批准号：
15K19421
负责人：
佐藤正大
金额：
$ 2.5万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15K19421/
关键词：
fibrocyte 肺線維症 nintedanib

项目摘要

FibrocyteはCD14陽性monocyte由来のコラーゲン産生能を持つ細胞で、線維化における役割が注目されている。NintedanibはFGFR、PDGFR及びVEGFRに対するマルチキナーゼ阻害薬であり、特発性肺線維症に対する抗線維化効果が期待されているが、作用メカニズムに不明な点も残されている。今回、我々はNintedanibのヒトfibrocyte機能に及ぼす効果の解析を行い、その抗線維化メカニズムについて検討した。in vitroにおける検討の結果、fibrocyteはmonocyteやfibroblastよりも多量のPDGF-AAやPDGF-BBを分泌しており、FGF-2もfibroblastと比較して同等程度の量を分泌していたことを示した。また、fibrocyteの培養上清中に含まれるgrowth factorによるfibroblastへの増殖刺激作用と、それに対するnintedanibの阻害効果を検討したところ、fibrocyte培養上清により、fibroblastの増殖が促進され、更にnintedanibを加えることにより、その増殖活性は量依存的に阻害された。次にnintedanibがmonocyteやfibrocyteへ及ぼす作用について検討した。Nintedanibの投与はfibronectin-coated dish上におけるmonocyteからfibrocyteへの分化誘導を抑制し、recombinant FGF2やPDGF-BB、VEGF-Aの投与は分化誘導を促進した。更に分化後のfibrocyteのFGF-2やPDGF-BBに誘発された遊走を阻害した。これらin vitroで得られた結果を経て、ブレオマイシン誘発肺線維症マウスモデルにおけるnintedanibの抗線維化効果を検討した。nintedanibは同モデルのday7における肺内浸潤fibrocyte数を減少させ、day21における線維化スコアを低下させた。これらの結果から、Nintedanibはfibrocyteを介した多彩な抗線維化効果を有している可能性が示唆された。in vitroの結果は2015年の米国胸部学会において発表された。

Fibrocyte CD14-positive monocyte origin and production can be maintained in cells, linear dimensions and other aspects of the service. Nintedanib has been shown to have anti-inflammatory effects on FGFR, PDGFR and VEGFR, and to have effects on idiopathic lung diseases. In this paper, we will discuss the analysis of Nintedanib's fibrocyte function and its effect, and its anti-linear maintenance system. The results of the study in vitro showed that there was a significant amount of PDGF-AA and PDGF-BB secreted by fibrocyte and fibroblast compared with FGF-2 and fibroblast. In addition, the proliferation stimulation effect of fibroblast containing growth factor and inhibition effect of nintedanib in supernatant of fibroblast culture were investigated. The effect of nintedanib on leukocyte and fibroblast is discussed. Nintedanib administration inhibits the induction of fibroblast differentiation on a fibrinectin-coated dish, while recombinant FGF2, PDGF-BB and VEGF-A administration promotes the induction of fibroblast differentiation. After differentiation, FGF-2 and PDGF-BB induced migration was inhibited. The results of this study were as follows: 1. To investigate the effects of nintedanib on the development of lung cancer, the study was conducted on the effects of nintedanib on the development of lung cancer. Nintedanib decreased the number of infiltrating fibrocytes in the lungs on day7 and decreased the number of linear maintenance cells on day21. The results of this study show that Nintedanib has the potential to reduce the number of filaments in the matrix. The results of vitro were published in 2015 by the American Chest Society.