糸球体障害からの修復メカニズムの解明

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平成27年度は、糸球体硬化モデルであるアドリアマイシン（ADR）腎症の、野生型マウスとRac1 cKOマウスを作成し、電子顕微鏡を用いて糸球体基底膜上に残存したポドサイト障害の程度を比較検討した。さらに糸球体の硬化が形成される過程で残存ポドサイトにおいて、mTORシグナル伝達経路に関与するp70 ribosomal protein S6（S6）のリン酸化が起こっており、野生型とRac1 cKOマウスを比較したとき、その程度が異なることが判明した。S6のリン酸化は細胞の肥大化に関与していることが報告されており、これらの結果から、糸球体硬化の形成過程において、Rac1とmTORシグナル伝達経路の相互作用により、残存ポドサイトの肥大化が代償的におこっている可能性があることが判明した。また野生型の培養ポドサイトにおいても、アドリアマイシンにより障害を惹起したところ、S6のリン酸化が起こることが判明した。そこで、Rac1とmTORの関連を調べるために、まずアデノウイルスによる遺伝子導入によりRac1ノックダウン（KD）ポドサイトを作成した。そこに障害を惹起したところ、野生型とRac1 KDポドサイトの間で、S6のリン酸化の程度に有意な差がみられた。よってRac1の有無がmTOR系シグナル伝達に影響し、ポドサイト障害の修復過程に影響している可能性が示唆された。本年度末現在、これらの結果について論文作成中である。