MSMDの新規責任遺伝子同定と多発性骨髄炎発症に関与する分子病態解析

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本研究課題では、MSMD（mendelian susceptibility to mycobacterial diseases）患者を対象に既知の責任遺伝子群の解析、次世代シーケンサーを用いたエクソーム配列解析による新規責任遺伝子の同定、慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）患者を対象にMSMDの責任遺伝子群の解析を試みたが、研究期間の短縮のため、多発性骨髄炎を認めるMSMDの１家系５症例において、STAT1新規遺伝子変異（G250E）を同定できたのみであった。本変異は慢性皮膚粘膜カンジダ症（CMCD）をフェノタイプとする症例で報告が多いCoiled Coilドメインに変異を認めていたが、これまでに報告されているMSMD-STAT1異常症と同様にIFN-γ刺激に対するGAS転写活性の優性阻害効果を認めた。本症例では病変部よりBCGが検出されており、GAS転写活性の障害による細胞内寄生菌（マイコバクテリウムやBCG）への易感染性が示唆された。MSMD患者における多発性骨髄炎の病態解析に関しては、これまでに当院で同定しているMSMD患者（STAT1異常症、IFNGR1異常症）の末梢血より分離したCD14陽性細胞を用いて、破骨細胞への分化を確認した。IFN-γ存在下で、正常検体では破骨細胞の分化が抑制されたが、患者検体ではIFN-γ存在下でも破骨細胞の分化は抑制されず、IFN-γシグナル伝達障害による破骨細胞の活性化が示唆された。