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食事誘導性肥満マウス視床下部におけるメチル化基質代謝変化に起因するエピゲノム解析

饮食诱导肥胖小鼠下丘脑甲基化底物代谢变化引起的表观基因组分析

基本信息

批准号：
15K21099
负责人：
井上雅文
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-01 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

1994年のレプチンの発見を端緒として、レプチンシグナル関連遺伝子の単一遺伝子変異が肥満を惹起する分子機構が次々と解明された。これらの研究により、肥満・肥満症は単に自制心の欠如による美容上の問題ではなく、疾病として対処すべき医学上の研究課題であることが明確に認識されるようになってきた。一方、多くの肥満症患者においては、遺伝学的疾病感受性に加え、肥満を発症しやすくする生活環境に濃厚に曝露されることにより肥満症に罹患することも事実である。近年、食事やストレスなどの環境因子が、遺伝子変異ではなく遺伝子“修飾”を介して哺乳類個体の生理機能や疾患感受性を決定付けるしくみ（エピゲノム制御）が明らかとなり、疾患の成り立ちを遺伝因子と環境因子の二元論で論じることは難しくなりつつある。本研究では、視床下部性の食欲・エネルギー代謝の制御における食事誘導性エピゲノム変化の病態生理的意義を解明するため、新しい栄養素誘導肥満モデルの樹立、エピゲノム変化と関連するメタボローム変化の解析、ターゲッテッド・グローバルメチローム解析の３ステップで研究を行った。（１）生体内オメガ６系脂肪酸の基質であるリノール酸を高濃度に含有する飼料をマウスに自由摂餌させることで一栄養分子による肥満誘導が可能であることを示した。（２）よく用いられリノール酸を高濃度に含有する高脂肪食により肥満を誘導したマウスの視床下部を用いたメタボローム解析により、DNAメチル化基質の前駆体、メチオニンとスレオニンの減少が検出された。（３）実際に抗H3K9Ac免疫共沈物の定量PCRにより視床下部POMC遺伝子の転写制御領域のメチル化亢進を観察した。本研究はやむを得ない事情により年度内の中断となったが、今後、ChiP-Seq法・CAGE法によりゲノムワイドなメチローム解析を実施し、視床下部エピゲノム変化による肥満病態形成機序の解明を目指したい。

In 1994, the discovery of new genes began to be explained by molecular mechanisms that were involved in the discovery of new genes. The research on obesity and obesity is aimed at improving the understanding of cosmetic problems, diseases and medical research topics. A large number of patients with obesity have increased their susceptibility to genetic diseases. In recent years, food and environmental factors, genetic variation, genetic modification, and the physiological function of mammalian individuals and susceptibility to disease are determined by the dualism of environmental factors. This study aims to clarify the physiological significance of food induction in the regulation of appetite and metabolism in the lower part of the optic bed, establish a new nutrient induction mechanism, analyze the relationship between food induction and metabolism, and analyze the three aspects of food induction. (1) In vivo, 6-series fatty acid matrix contains high concentration of feed, free bait, and fertilizer induction. (2) High concentration of fatty acids in the medium of use, high fat content, high fat content, high fat content, (3) In practice, quantitative PCR of anti-H3K9 Ac immunoco-precipitate detected hyperactivity in the control domain of POMC gene in the lower part of the optic bed. This study aimed to find out the causes of disease in the future, Chip-Seq method and CAGE method.