トランスクリプトーム・シストローム統合解析による肺小細胞癌転写ネットワークの解明

通过转录组-顺反组整合分析阐明小细胞肺癌转录网络

• 批准号: 16K18437
• 负责人: 堀江 真史
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16K18437/
• 关键词: 小細胞肺がん; トランスクリプトーム; クラスタリング解析; YAP; ASCL1; NeuroD1; AJUBA; 薬剤感受性; 肺小細胞癌; エピジェネティクス; TTF-1

Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE)から51細胞株の小細胞癌(SCLC)のトランスクリプトームのデータを入手しクラスタリング解析・主成分分析等を行ったところ、1. ASCL1 high、2. NeuroD1 high、3. YAP/TAZ highの3つのクラスターに分類された。E-MTAB-2706に登録されている30種類のSCLCのRNA-seqのデータを用いても同様の結果が得られた。YAP/TAZ, ASCL1. NeuroD1の高発現はそれぞれexclusiveである傾向が観察された。それぞれのクラスターにおける細胞の形態学的特徴を観察したところ、YAP/TAZ highのsubgroupでは接着系のphenotypeが多く、ASCL1 highのsubgroupでは浮遊系のphenotypeが多かった。In vitroでは、H209, Lu134A, Lu134B, Lu139, SBC3, SBC5の6つのSCLC細胞株を用いてYAP・TAZの発現を確認したところ、SBC3ではYAP/TAZの高発現、SBC5ではYAPの高発現が確認された。これらの細胞においてsiRNAを用いてYAPのノックダウンを行ったところ、細胞形態が小型・円形に変化した。YAPの下流の遺伝子をmicroarrayにより探索したところ、AJUBAやAMOTL2などの遺伝子が同定された。さらにsiRNAによりAJUBAのノックダウンを行ったところ、YAPのノックダウンと同様に細胞形態の小型・円形化が認められ、YAP-AJUBAのシグナルが細胞形態の維持に関与している可能性が示唆された。最後にYAP/TAZのdrug sensitivityへの影響を検討した。公開されているSCLC細胞株のIC50のデータを用いてYAP/TAZ highとlowのsubgroupにおける薬剤感受性の比較したところ、YAP/TAZ high群では、SCLCの治療でよく使われるEtoposideやTopotecanなどの薬剤へのIC50が有意に低くこれらの薬剤への治療反応性が高いと考えられた。またYAP/TAZ high群ではあらたにPLK inhibitorやmTOR inhibitorのIC50が明らかに低いことが判明し、これらの新規薬剤がYAP/TAZ high群で有効となる可能性が示唆された。

Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE)

项目成果

YAP and TAZ modulate cell phenotype in a subset of small cell lung cancer.

• DOI: 10.1111/cas.13078
• 发表时间: 2016-12
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7
• 作者: Horie M;Saito A;Ohshima M;Suzuki HI;Nagase T
• 通讯作者: Nagase T

肺小細胞癌のトランスクリプトーム解析

小细胞肺癌的转录组分析

• 发表时间: 2016
• 作者: Horie M;Saito A;Ohshima M;Suzuki HI;Nagase T.;堀江真史
• 通讯作者: 堀江真史

Transcriptome Analysis of Small Cell Lung Cancer

小细胞肺癌的转录组分析

• 发表时间: 2016
• 作者: Horie M;Saito A;Ohshima M;Suzuki HI;Nagase T.;堀江真史;Masafumi Horie
• 通讯作者: Masafumi Horie