EGFR変異肺癌における次世代治療戦略確立へ向けた基盤研究

建立下一代 EGFR 突变肺癌治疗策略的基础研究

• 批准号: 16K18456
• 负责人: 田中 彩加
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16K18456/
• 关键词: 分子標的治療; 薬剤耐性; 非小細胞肺癌; EGFR; 肺癌

EGFR活性化変異を有するPC-9非小細胞肺癌細胞株及びそのEGFR TKIであるゲフィチニブ耐性細胞であるPC-9/ZD細胞を用いて、第三世代EGFR-TKIであるオシメルチニブ耐性細胞を作製し、樹立することに成功した。オシメルチニブ耐性の原因としては、臨床検体での解析からEGFR C797S変異が報告されているが、デジタルPCR方による検討にて本耐性細胞はC797S変異を有さないことを確認した。耐性細胞であるPC-9/ORとPC-9/ZD/ORについて生化学的な検討を進めた。PC-9/ZD/ORは親株と比較し、細胞遊走能の増強を認め、オシメルチニブが、細胞増殖抑制効果は失われているにも関わらず、遊走能の阻害においては有効であることが明らかとなった。タンパク質レベルでの検討のために、ウェスタンブロットにてEGFRシグナル伝達系を中心に探索を行ったところ、EGFRのリン酸化はオシメルチニブ処理にて完全に阻害されていることが分かり、オシメルチニブのEGFRへの結合能を維持されていることが明らかとなった。しかし、Aktのリン酸化はオシメルチニブ処理においても阻害がされておらず、オシメルチニブへの耐性獲得の原因メカニズムとして、PI3K/Aktのシグナル伝達系が関与していることが示唆された。Aktシグナル伝達系の下流にあるmTORの阻害剤を用いた検討では、オシメルチニブとmTOR阻害剤の併用にて耐性細胞の増殖を抑制できることが示唆された。しかし細胞遊走能の阻害においては効果を認めなかった。この結果より、オシメルチニブ耐性の原因として、PI3K/Akt系の関与があるが、細胞増殖と遊走能においては異なる制御がなされていることが示唆され、そのメカニズムの解明に今後は取り組む必要があると考える。

EGFR activation is different in PC-9 NSCLC cell line and EGFR TKI resistant cells. PC-9/ZD cells are successfully used in the third generation EGFR-TKI resistant cells. Analysis of EGFR C797S variation in clinical specimens and identification of EGFR C797S variation in resistant cells PC-9/OR, PC-9/ZD/ZD/OR, PC-9/ZD/ZD, PC-9/ZD/ZD PC-9/ZD/OR parental strain comparison, cell migration ability enhancement, cell proliferation inhibition effect loss, migration ability inhibition, cell migration ability inhibition effect loss. The binding energy of EGFR is maintained at the center of the study and the treatment of EGFR. The reason why PI3K/Akt resistance is acquired is related to the relationship between PI3K/Akt resistance and Akt resistance. Akt, Akt, Akt. Cell migration can be prevented from occurring. The results of this study include the reasons for the resistance of Osimeru, the relationship between the PI3K/Akt system, and the different controls on cell proliferation and migration. The explanation of the Osimeru system will be necessary for further study in the future.

项目成果

分子標的薬の早期臨床試験における奏効率は長期効果を予測するか.

分子靶向药物早期临床试验的缓解率能否预测长期疗效？

• 发表时间: 2016
• 作者: 赤松弘朗;佐々木誠悟;佐藤孝一;村上理恵子;小暮美和子;田中彩加;金井一修;早田敦志;徳留なほみ;赤松啓一郎;洪泰浩;上田弘樹;中西正典;山本信之
• 通讯作者: 山本信之

Comparative analysis of PD-L1 expression between circulating tumor cells and tumor tissues in patients with lung cancer

肺癌患者循环肿瘤细胞与肿瘤组织PD-L1表达量对比分析

• 发表时间: 2016
• 作者: Hayashi Hidetoshi;Chiba Yasutaka;Sakai Kazuko;Fujita Tomonobu;Yoshioka Hiroshige;Sakai Daisuke;Kitagawa Chiyoe;Naito Tateaki;Takeda Koji;Okamoto Isamu;Mitsudomi Tetsuya;Kawakami Yutaka;Nishio Kazuto;Nakamura Shinichiro;Yamamoto Nobuyuki;Nakagawa Kazuhiko;Nokihara H;Naito T;Naito T;Sato K;Tanaka A;Hayata A;Kikuchi T;Schuler M;Sekine I;Azuma K;Nosaki K;Goto K;Yoh K;Atagi S;Hiroaki Akamatsu;Makoto Nishio;James Yang;Takehito Shukuya;Murakami Hiroyasu;Akamatsu H;Kambayashi S;Koh Y;Shibaki R;Otsubo K;Takiguchi Y;Yamamoto N;Yamamoto N;Sato K;Shibaki R;Akamatsu H;Oyanagi J;Koh Y,
• 通讯作者: Koh Y,

Comparison of PD-L1 expression between tumor tissues and circulating tumor cells and tumor tissues in patients with lung cancer

肺癌患者肿瘤组织与循环肿瘤细胞及肿瘤组织中PD-L1表达量比较

• 发表时间: 2016
• 作者: Hayashi Hidetoshi;Chiba Yasutaka;Sakai Kazuko;Fujita Tomonobu;Yoshioka Hiroshige;Sakai Daisuke;Kitagawa Chiyoe;Naito Tateaki;Takeda Koji;Okamoto Isamu;Mitsudomi Tetsuya;Kawakami Yutaka;Nishio Kazuto;Nakamura Shinichiro;Yamamoto Nobuyuki;Nakagawa Kazuhiko;Nokihara H;Naito T;Naito T;Sato K;Tanaka A;Hayata A;Kikuchi T;Schuler M;Sekine I;Azuma K;Nosaki K;Goto K;Yoh K;Atagi S;Hiroaki Akamatsu;Makoto Nishio;James Yang;Takehito Shukuya;Murakami Hiroyasu;Akamatsu H;Kambayashi S;Koh Y;Shibaki R;Otsubo K;Takiguchi Y;Yamamoto N;Yamamoto N;Sato K;Shibaki R;Akamatsu H;Oyanagi J;Koh Y,;Hayakawa K;Kim Y;Koh Y
• 通讯作者: Koh Y

Diverse patterns of PD-L1 expression on circulating tumor cells in Japanese patients with advanced lung cancer.

日本晚期肺癌患者循环肿瘤细胞上 PD-L1 表达的不同模式。

• 发表时间: 2016
• 作者: Koh Y;Akamatsu H;Yagi S;Tanaka A;Kanai K;Hayata A;Tokudome N;Higuchi M;Kanbara H;Nakanishi M;Ueda H;Yamamoto N
• 通讯作者: Yamamoto N

Development of an automated device for size-based enrichment and isolation of circulating tumor cells in lung cancer patients

开发一种自动化设备，用于肺癌患者循环肿瘤细胞的基于大小的富集和分离

• 发表时间: 2016
• 作者: Hayashi Hidetoshi;Chiba Yasutaka;Sakai Kazuko;Fujita Tomonobu;Yoshioka Hiroshige;Sakai Daisuke;Kitagawa Chiyoe;Naito Tateaki;Takeda Koji;Okamoto Isamu;Mitsudomi Tetsuya;Kawakami Yutaka;Nishio Kazuto;Nakamura Shinichiro;Yamamoto Nobuyuki;Nakagawa Kazuhiko;Nokihara H;Naito T;Naito T;Sato K;Tanaka A;Hayata A;Kikuchi T;Schuler M;Sekine I;Azuma K;Nosaki K;Goto K;Yoh K;Atagi S;Hiroaki Akamatsu;Makoto Nishio;James Yang;Takehito Shukuya;Murakami Hiroyasu;Akamatsu H;Kambayashi S;Koh Y;Shibaki R;Otsubo K;Takiguchi Y;Yamamoto N;Yamamoto N;Sato K;Shibaki R;Akamatsu H;Oyanagi J;Koh Y,;Hayakawa K;Kim Y;Koh Y;Akamatsu H;Kim W;Yagi S
• 通讯作者: Yagi S