選択的エストロゲン受容体分解薬の効率的分子デザイン法の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

エストロゲン受容体（Estrogen Receptor，ER）は全乳がんのおよそ７０％にで過剰発現しているタンパク質であり，ER陽性乳がん治療薬としてERアンタゴニストが有効である．本研究では協力あ乳がん治療薬を創成することを目的として，ER陽性乳がん治療薬としてに結合してその作用を抑制するだけでなく，ERそのものを分解する化合物すなわち，選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD)を開発することを試みた．申請者はこれまでに，タモキシフェンの活性代謝物である4-OHTのアミン部位に長鎖アルキル基を導入した化合物をデザイン合成し，その活性をウエスタンブロッティングにて評価したところ炭素鎖10の長さのアルキル基を有するC10に強いER分解活性があることを見出していた．またさらに本化合物のER分解作用のメカニズムを考察するために，コンピューターシミュレーションを行ったところ，ER分解表面の疎水性アミノ酸で形成される疎水性領域に化合物のアルキル基の末端が相互作用し，ヘリックス12およびコアクチベーターの相互作用を阻害していることが示唆された．以上のことからERには“急所”のような部位があり，その急所に相互作用する分子をデザインすることで新規SERDを開発できることを示した．そこで本研究では，SERDの分子設計に関する構造要件を明らかにすることを目的とし，リガンド構造をタモキシフェンからラロキシフェンに変換した化合物をデザイン合成し，そのER分解活性や結合能等を評価することにした．その結果，タモキシフェンの場合と同様に，炭素鎖10のアルキル鎖長に相当する化合物のER分解活性が強かった．また，ER分解活性が結合能についてはアルキル鎖長は無関係であったことから，ER分解活性にはアルキル鎖長の長さが重要であることが明らかとなった．