選択的エストロゲン受容体分解薬の効率的分子デザイン法の開発

选择性雌激素受体降解药物高效分子设计方法的开发

• 批准号: 16K18916
• 负责人: 正田 卓司
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: National Institute of Health Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16K18916/
• 关键词: 乳がん治療薬; 選択的エストロゲン受容体分解薬; タモキシフェン; 創薬化学

エストロゲン受容体（Estrogen Receptor，ER）は全乳がんのおよそ７０％にで過剰発現しているタンパク質であり，ER陽性乳がん治療薬としてERアンタゴニストが有効である．本研究では協力あ乳がん治療薬を創成することを目的として，ER陽性乳がん治療薬としてに結合してその作用を抑制するだけでなく，ERそのものを分解する化合物すなわち，選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD)を開発することを試みた．申請者はこれまでに，タモキシフェンの活性代謝物である4-OHTのアミン部位に長鎖アルキル基を導入した化合物をデザイン合成し，その活性をウエスタンブロッティングにて評価したところ炭素鎖10の長さのアルキル基を有するC10に強いER分解活性があることを見出していた．またさらに本化合物のER分解作用のメカニズムを考察するために，コンピューターシミュレーションを行ったところ，ER分解表面の疎水性アミノ酸で形成される疎水性領域に化合物のアルキル基の末端が相互作用し，ヘリックス12およびコアクチベーターの相互作用を阻害していることが示唆された．以上のことからERには“急所”のような部位があり，その急所に相互作用する分子をデザインすることで新規SERDを開発できることを示した．そこで本研究では，SERDの分子設計に関する構造要件を明らかにすることを目的とし，リガンド構造をタモキシフェンからラロキシフェンに変換した化合物をデザイン合成し，そのER分解活性や結合能等を評価することにした．その結果，タモキシフェンの場合と同様に，炭素鎖10のアルキル鎖長に相当する化合物のER分解活性が強かった．また，ER分解活性が結合能についてはアルキル鎖長は無関係であったことから，ER分解活性にはアルキル鎖長の長さが重要であることが明らかとなった．

Estrogen Receptor, ER) は full breasts がんのおよ７0% にでpass剰発现しているタンパク性であり, ER positive milk がん treatment 薬としてERアンタゴニストがeffective である． This study is a collaboration between the treatment of ER-positive breast cancer and the treatment of ER-positive breast cancer in combination with the action of ER-positive breast cancer.けでなく, ER そのものを decomposition する compound すなわち, select 択's エストロゲン acceptor decomposition 薬 (SERD) を开発することをtrial みた. Applicant はこれまでに, タモキシフェンのactive metabolite である4-OHTのアミン parts に长 lock アルキルbase を introduction した compound をデザイン し, そのActivity Sex をウエスタンブロッティングにてreview価したところcarbon lock 10の长さのアThe ルキルをhas the strong ER decomposition activity of C10 and the があることを见出していた.またさらにThe ER decomposition effect of this compound is investigated by するために, コンピューターシミュレーションを行ったところ, ER decomposition surface aqueous acid The interaction between the end of the される疎water-based compound and the のアルキルyl group, ヘリックス12およびコアクチベーターのinteraction を hindering していることがshows instigation された． The above のことからERには "ER ER" "ER" のような parts があり, "ER ER" interact with each other Use the するmolecule をデザインすることでNew Regulations SERD を开発できることをshow した．そこでThis research is では, SERDのmolecule design に关するstructural requirements を明らかにすることをpurpose とし, リガンドstructural をタモキシフェンからラロキシフェンに変した compound をデザイン synthesis し, そのER decomposition activity and binding energy etc. を evaluation 価 するこ とにした. As a result, the ER decomposition activity of the carbon lock 10 is equivalent to that of the carbon lock 10 and the compound has a strong ER decomposition activity.また, ER decomposition activity が binding energy に つ い て は ア ル キ ル lock length は no relationship で あ っ た こ と から, ER decomposition activity is very important because the lock length is long and the ER decomposition activity is very important.

项目成果

低分子化合物による網羅的人工ユビキチン化システムの構築

利用低分子量化合物构建综合人工泛素化系统

• 发表时间: 2016
• 作者: 9.服部隆行;正田卓司;奥平桂一郎;柴田識人;大岡伸通;伊東進;栗原正明;内藤幹彦
• 通讯作者: 内藤幹彦

長鎖アルキル基を利用した新規エストロゲン受容体分解誘導剤の創製

使用长链烷基创建新型雌激素受体降解诱导剂

• 发表时间: 2016
• 作者: 服部隆行;正田卓司;奥平桂一郎;柴田識人;大岡伸通;伊東進;栗原正明;内藤幹彦;藤里卓磨，正田卓司，大岡伸通，井上英史，内藤幹彦，栗原正明;正田卓司，藤里卓磨，三澤隆史，出水庸介，井上英史，内藤幹彦，栗原正明
• 通讯作者: 正田卓司，藤里卓磨，三澤隆史，出水庸介，井上英史，内藤幹彦，栗原正明

長鎖アルキル基を有する新規エストロゲン受容体分解誘導剤の合成と評価

新型长链烷基雌激素受体降解诱导剂的合成与评价

• 发表时间: 2016
• 作者: 9.服部隆行;正田卓司;奥平桂一郎;柴田識人;大岡伸通;伊東進;栗原正明;内藤幹彦;8.藤里卓磨，正田卓司，大岡伸通，井上英史，内藤幹彦，栗原正明;4.正田卓司，藤里卓磨，三澤隆史，出水庸介，井上英史，内藤幹彦，栗原正明
• 通讯作者: 4.正田卓司，藤里卓磨，三澤隆史，出水庸介，井上英史，内藤幹彦，栗原正明

芳香族炭化水素受容体を利用したプロテインノックダウン法のメカニズム解析

利用芳香烃受体的蛋白质敲低方法的机理分析

• 发表时间: 2017
• 作者: Shoda;T.;Okuhira;K.;Kato;M.;Demizu;Y.;Inoue;H.;Naito;M.;and Kurihara;M.;沖津航陽，服部隆行，出水庸介，三澤隆史，正田卓司，内藤幹彦，栗原正明;藤里卓磨，正田卓司，大岡伸通，井上英史，内藤幹彦，栗原正明
• 通讯作者: 藤里卓磨，正田卓司，大岡伸通，井上英史，内藤幹彦，栗原正明

選択的エストロゲン受容体分解薬の分子設計

选择性雌激素受体降解药物的分子设计

• 发表时间: 2017
• 作者: Hirata N.;Yamada S.;Shoda T.;Kurihara M.;Sekino Y.;and Kanda Y.;沖津航陽，服部隆行，出水庸介，三澤隆史，正田卓司，内藤幹彦，栗原正明;正田卓司，藤里卓磨，三澤隆史，出水庸介，井上英史，内藤幹彦，栗原正明
• 通讯作者: 正田卓司，藤里卓磨，三澤隆史，出水庸介，井上英史，内藤幹彦，栗原正明