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p53不活化細胞における細胞内経路の同定とそれを標的とした革新的がん治療法の創出

鉴定 p53 失活细胞的细胞内通路并创建针对它们的创新癌症治疗方法

基本信息

批准号：
17K15001
负责人：
西山郵子
金额：
$ 2.83万
依托单位：
National Cancer Center Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、miRNAライブラリーを用いて、p53不活化がん細胞の増殖を選択的に抑制するmiRNAをスクリーニングしmiR-584を同定した。一方、p53の下流で機能するmiR-22がp53不活化がん細胞の細胞周囲を強く抑制することを利用して、p53不活化がん細胞に選択的なmiR-22の標的遺伝子を探索し、NEK9を同定した。両者の細胞内ネットワークを詳細に解析することで、p53不活化がん細胞の生存と増殖に必須な細胞内経路の同定を試みた。miR-584 を導入した細胞の遺伝子発現プロファイルを作成し、そのネットワークを検討した。その結果、miR-584によって強く抑制される細胞内ネットワークとして、Integrated Stress Response (ISR)を制御するマスター転写因子であるATF4の経路を同定した。一方、NEK9をノックダウンすることで得られる遺伝子発現プロファイルの結果からも、同様の経路が標的となっていることがわかった。miR-584はATF4の制御遺伝子の複数を標的としており、ISRの下流領域で機能すると考えられる。一方、NEK9と相互作用する細胞内因子を網羅的に解析した結果、翻訳制御因子群と複合体を形成することを見出した。NEK9は、eIF4GやeIF3複合体、eIF2Aとも相互作用すること、NEK9のノックダウンでeIF2Aのリン酸化が強く抑制され、ATF4のタンパク質合成も抑制されることがわかった。NEK9抑制でp53不活化がん細胞の増殖が選択的に抑制されることから、ISRの活性化がp53不活化細胞の生存・増殖に必要であると強く示唆された。これらの結果から、p53の不活性化によって誘導されるストレスに応答してISRが活性化に起因した下流経路が活性化されることが、p53不活化がん細胞の生存に必須であると考えられる。

In this study, miRNA, miRNA, and p53-inactivated cell colonization were used to determine the same level of inhibition, miRNA, inhibition, miR-584. On the one hand, the p53 inactivated cell cycle strongly suppressed the cell cycle of the miR-22-inactivated cell. The p53-inactivated cell selected by the p53-inactivated cell and the p53-inactivated cell selected by the miR-22 cell. The probe and the NEK9 were identified. It is necessary to determine the same intracellular pathway for survival and colonization of p53-inactivated cells. In the miR-584 file, you can see that you have a problem, and you have a problem. You have a problem. The results show that miR-584 strongly suppresses the activity of intracellular protein, and Integrated Stress Response (ISR) controls the writing factor of ATF4. On the other hand, the NEK9 has received a good deal of information. The results show that the results are the same as those of the other party. The miR-584 ATF4 system controls the data replication system of the system, and the information system of the ISR system in the low-level field. On the one hand, NEK9 interactions analyze the results of the intracellular factor network, and flip the complex of the factor group to form a cluster of factors. NEK9, eIF4G eIF3 complex, eIF2A interaction, NEK9 interaction, eIF2A acidification, acidification, inhibition, ATF4 synthesis, inhibition. NEK9 suppresses p53 inactivation, cell colonization, inhibition of p53 inactivation, activation of ISR, activation of p53, inactivation of cellular colonization, inactivation of p53, inhibition of cell proliferation, inhibition of p53 inactivation, cell proliferation, inhibition of p53 inactivation, cell proliferation, inhibition of p53 inactivation, cell proliferation, inhibition of p53 inactivation, cell proliferation, inhibition of p53 inactivation, cell proliferation, inhibition of p53 inactivation, cell proliferation, inhibition of p53 inactivation, cell proliferation, inhibition of p53 inactivation, cell proliferation, inhibition of p53 inactivation, cell proliferation, inhibition of p53 inactivation, cell proliferation. The results show that the activation of p53 gene leads to the activation of ISR, the cause of the activation of p53, the activation of p53 and the activation of p53.