11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1: Funktion im Metabolismus von Steroiden und toxischen Fremdstoffen

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Die Carbonyl-Reduktion ist ein wichtiger Schritt in der Detoxifizierung endogener und exogener Aldehyde, Ketone und Chinone. Kenntnisse über die an dieser Reaktion beteiligten Enzyme sind noch sehr lückenhaft. Die einzige bis heute bekannte mikrosomale Carbonyl-Reduktase wurde im Labor des Antragstellers aus Leber isoliert und als 11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 (11ßHSD 1) identifiziert. Neben der Oxidoreduktion von Cortisol und Cortison, katalysiert die 11ß-HSD 1 u.a. auch die Carbonyl-Reduktion des Tabak-spezifischen Nitrosamins NNK, des Chinons Menadion, sowie einer Reihe von Insektizid-wirkenden MetyraponAnaloga. Im dargelegten Projekt soll untersucht werden, welche Bedeutung die 11ß-HSD der menschlichen Leber im reduktiven Fremdstoffmetabolismus hat und inwiefern endogene und exogene Faktoren die Aktivität und Expression dieses Enzyms beeinflussen. Die Ergebnisse sollen helfen zu verstehen, mit welchen Wechselwirkungen und physiologischen Konsequenzen durch die pluripotenten Eigenschaften der 11ß-HSD 1 in vivo zu rechnen ist. Ein Fernziel dieses Projektes ist die Aufklärung der molekularen Regulation der 11ß-HSD 1, wie z.B. das Auffinden von cis- und trans-regulatorischen Elementen, die Identifizierung weiterer physiologischer Substrate, sowie die Suche nach genetischen Polymorphismen und verwandten Isoformen.