Pluripotente Carbonyl-Reduktasen/Hydroxysteroid-Dehydrogenasen im reduktiven Metabolismus endogener und xenobiotischer Carbonylverbindungen

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Die Carbonyl-Reduktion ist ein wichtiger Schritt in der Detoxifizierung endogener und exogener Aldehyde, Ketone und Chinone. Hier sind pluripotente Steroid-Oxidoreduktasen beteiligt, die gleichzeitig eine Reihe von nicht-steroidalen Carbonylverbindungen metabolisieren. Kenntnisse über die Biochemie und molekulare Regulation dieser pluripotenten Enzyme sind noch sehr lückenhaft. Die einzige bis heute bekannte mikrosomale Carbonyl-Reduktase wurde im Labor des Antragstellers aus Leber isoliert und als 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 / Carbonyl-Reduktase klassifiziert. Im vorliegenden Projektantrag soll untersucht werden, welche Bedeutung diese pluripotenten Enzyme im reduktiven Fremdstoffmetabolismus haben und welche möglichen Interaktionen mit dem endogenen Steroidstoffwechsel bestehen. Die zu untersuchenden Enzyme gehören der Protein-Superfamilie der Kurzkettigen Dehydrogenasen/Reduktasen an. Neben einigen endogenen Steroiden sollen als pharmakologisch und toxikologisch bedeutende Carbonylverbindungen u.a. untersucht werden: Chemotherapeutika (Daunorubicin, Doxorubicin, Oracin), Kanzerogene aus Tabak (NNK) und Lebensmitteln (Zearalenenon), sowie reaktive Aldehyde aus der durch oxidativen Stress verursachten Lipidperoxidation (Acrolein, 4-Hydroxynonenal, 4-Oxononenal, Malondialdehyd). Weitere Ziele dieses Projektes sind die Aufklärung der dreidimensionalen Struktur und der molekularen Regulation einiger dieser Enzyme, sowie die Suche nach verwandten Isoformen. Die Ergebnisse sollen helfen zu klären, inwieweit diese Enzyme an Phänomenen wie Chemoresistenz, Schutz gegenüber Kanzerogenen und/oder der Neuroprotektion nach oxidativem Stress beteiligt sind.