肥満におけるC型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）の病態生理学的意義の解明

阐明 C 型钠尿肽 (CNP) 在肥胖中的病理生理学意义

• 批准号: 17K16159
• 负责人: ベ チョロン
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K16159/
• 关键词: C型ナトリウム利尿ペプチド; 非アルコール性脂肪肝炎; 抗炎症; インスリン抵抗性改善; 抗繊維化; 血管内皮細胞; CNP; 肥満; 脂肪細胞; エネルギー消費; インスリン抵抗性; 褐色脂肪; 血管内彼細胞; インスリン感受性

これまでの研究によりCNPが肥満改善作用を有することを見出したので、本年度は、脂質および糖代謝において中心的役割を果たす肝臓での疾患に焦点を当てた（非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、非アルコール性脂肪肝炎（NASH））。具体的には、まず、肥満で誘導されるNAFLDにおいて、脂肪細胞と血管内皮細胞で特異的にCNPを特異的過剰発現するマウス（A-CNP Tg, E-CNP Tg）における作用を調べた。その結果、A-CNP Tg マウスは高脂肪食を５週間摂取すると、肝臓での抗炎症作用が確認され、また、E-CNP Tg マウスは 高脂肪食を15週間摂取すると、肝臓の重量、脂質合成抑制、脂質酸化亢進による脂肪蓄積量減少作用、抗炎症作用を呈した。この結果は、血管内皮細胞由来CNPのNAFLDの改善作用を示している。一方、NASHは、NFLDの中でも、肝臓の炎症と繊維化を伴った進行型の病態であること、上述のCNPのNAFLD改善作用やCNPの有する抗線維化作用から、CNPのNASH病態改善作用を予想し検討を開始した。 NASHは肥満、糖尿病などのメタボリックシンドロームを背景として引き起こされることが多く、肝臓の炎症、繊維化、インスリン抵抗性を示す病態である。実験では、高脂肪食誘導性およびコリン欠損食誘導性NASHモデルにおけるE-CNP Tg マウスの表現型を解析した。その結果、25週間、高脂肪食を摂取してNASHを誘導したE-CNP Tgマウスにおける、肝臓での抗炎症作用、抗繊維化作用、インスリン抵抗性改善作用を明らかにした。また、コリン欠損食（10 週間）誘導性NASHモデルにおいては、E-CNP Tg マウスは血中での炎症と糖代謝の改善作用を示した。本研究では、血管内皮細胞由来のCNPが高脂肪食誘導性NASHモデルにおいて、肝臓での抗炎症や抗繊維化作用、インスリン抵抗性改善作用を明らかにし、CNPの肥満及びそれに関連疾患に対する治療標的としての可能性が示唆された。

This research has shown that there is an improvement in fat production, and this year, the focus is on liver diseases (non-fatty liver disease (NAFLD) and non-fatty liver hepatitis (NASH)). Specific NAFLD induction, adipocyte and vascular endothelial cell specific CNP induction (A-CNP Tg, E-CNP Tg) Results: A-CNP Tg was confirmed at 5 weeks after high fat diet, anti-inflammatory effect of liver, E-CNP Tg was confirmed at 15 weeks after high fat diet, liver weight, lipid synthesis inhibition, lipid acidification hyperactivity, fat accumulation reduction effect, anti-inflammatory effect. The results showed that CNP could improve NAFLD induced by vascular endothelial cells. The study on the NAFLD amelioration effect of CNP and the NASH amelioration effect of CNP is expected to begin. NASH has a background in obesity, diabetes, and liver inflammation, maintenance, and disease resistance. Analysis of the phenotype of E-CNP induced by high fat diet Results: After 25 weeks, the induction of NASH by high fat diet, the anti-inflammatory effect of liver, the anti-maintenance effect and the improvement of liver resistance were clearly observed. Inducing NASH, E-CNP Tg, and improving blood inflammation and glucose metabolism This study demonstrates the potential of CNP derived from vascular endothelial cells as a therapeutic target for high fat-induced NASH, anti-inflammatory and anti-maintenance effects of liver tissue, and improvement of liver tissue resistance.

项目成果

血管内皮由来C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）の肥満における抗炎症、インスリン抵抗性改善、エネルギー消費亢進作用

血管内皮源性 C 型利尿钠肽 (CNP) 对肥胖症的抗炎、改善胰岛素抵抗和增强能量消耗的作用

• 发表时间: 2017
• 作者: ベ チョロン;日野 純;細田 洋司;孫 徹;槙野 久士;徳留 健;冨田 努,;細田 公則;宮里 幹也;寒川 賢治
• 通讯作者: 寒川 賢治

Overexpression of C-type Natriuretic Peptide in Endothelial Cells Protects against Insulin Resistance and Inflammation during Diet-induced Obesity.

内皮细胞中c型纳特里尿肽的过表达可在饮食诱导的肥胖症过程中防止胰岛素抵抗和炎症。

• DOI: 10.1038/s41598-017-10240-1
• 发表时间: 2017-08-29
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Bae CR;Hino J;Hosoda H;Arai Y;Son C;Makino H;Tokudome T;Tomita T;Kimura T;Nojiri T;Hosoda K;Miyazato M;Kangawa K
• 通讯作者: Kangawa K

C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）の高脂肪食性肥満における作用―脂肪細胞及び血管内皮細胞特異的過剰発現マウスを用いた検討

C型利钠肽（CNP）对高脂饮食引起的肥胖的影响——使用脂肪细胞和血管内皮细胞特异性过度表达的小鼠进行的研究

• 发表时间: 2017
• 作者: ベ チョロン;日野 純;宮里 幹也;寒川 賢治
• 通讯作者: 寒川 賢治

肥満におけるCNPの新たな作用―抗炎症、耐糖能改善、白色脂肪組織の褐色化作用―

CNP对肥胖的新作用——抗炎、改善糖耐量、对白色脂肪组织的褐变作用——

• 发表时间: 2017
• 作者: ベ チョロン;日野 純;細田 洋司;孫 徹;槙野 久士;徳留 健;富田 努;細田 公則;宮里 幹也;寒川 賢治
• 通讯作者: 寒川 賢治

Adipocyte-specific expression of C-type natriuretic peptide suppresses lipid metabolism and adipocyte hypertrophy in adipose tissues in mice fed high-fat diet.

• DOI: 10.1038/s41598-018-20469-z
• 发表时间: 2018-02-01
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Bae CR;Hino J;Hosoda H;Son C;Makino H;Tokudome T;Tomita T;Hosoda K;Miyazato M;Kangawa K
• 通讯作者: Kangawa K