iPS細胞を活用した先天性赤血球異常症の病態解析と新規治療標的の探索

利用iPS细胞对先天性红细胞异常进行病理分析并寻找新的治疗靶点

基本信息

批准号：
17K16183
负责人：
小原洋志
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K16183/
关键词：
先天性骨髄形成異常性貧血 iPS細胞内科発生・分化

项目摘要

平成29年度には、既に樹立済の骨髄形成異常性貧血；congenital dyserythropoietic anemia (CDA)患者由来iPS細胞より胚様態形成法と液体培養の組み合わせにより分化誘導したCD235a陽性赤芽球（CDA-erythroid cell）のマイクロアレイ解析を実施した。その結果、正常対照iPS細胞より分化誘導した赤芽球に対して変動が認められた遺伝子群より、グロビンスイッチングの制御因子、細胞周期制御因子群、細胞膜の恒常性維持に関わる分子といったCDAの病態を説明しうる複数の遺伝子発現異常を見出した．また、先行研究で疾患責任遺伝子として同定された変異型KLF1をtet-onシステムにより発現させたKLF1発現調節iPS細胞より同様に分化誘導した赤芽球のリアルタイムPCR解析を行ったところ、細胞周期制御因子群の発現異常が認められた。このことから、近年マウス赤芽球の成熟（脱核）過程においてKLF1による細胞周期の制御が必須の役割を果たすことが報告されていること（Gnanapragasam MN et al., Blood, 2016）と一致して、CDA患者骨髄における赤芽球系細胞の細胞死にはKLF1による細胞周期制御機構の破たんが関連している可能性が示唆された。一方、正常対照iPS細胞より分化誘導した赤芽球において成体型グロビンの発現量を質量分析装置をもちいて測定したところ、胎児型グロビンに対するモル比では1/20程度と発現量が低く、グロビンスイッチングの制御機構のモデルとしてはヒトiPS細胞からの分化誘導系の更なる改良が必要であると考えられた。

在2017年，通过使用胚胎形式形成和液体培养的组合结合了源自骨髓差质激发症（CDA）的IPS细胞的CD235a阳性红细胞（CDA-炎症细胞）的微阵列分析。结果，我们发现了几种可能解释CDA病理的基因表达异常，例如球蛋白转换的调节因子，细胞周期调节因子以及与维持细胞膜稳态的分子相关的基因基因组，这些基因基因组显示出与正常对照IPS IPS IPS分化的红细胞不同的基因组。此外，对与KLF1表达的IPS细胞相似分化的红细胞的实时PCR分析，该细胞由突变klf1的TEN-ON系统表达，被鉴定为疾病反应基因，揭示了细胞周期调节因子组的异常表达。这表明，近年来，据报道，KLF1的细胞周期调节在小鼠红细胞成熟过程中起着至关重要的作用（Gnanapragasam Mn等人，Blood，2016），可能与CDA患者的骨骼骨髓中的红细胞细胞的细胞死亡可能与CDA患者相关的细胞可能与KLFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF。另一方面，当使用质谱仪与正常对照IPS细胞区分的红细胞中成年球蛋白的表达水平，在摩尔比与胎儿球蛋白中，表达水平在约1/20处低约1/20，人们认为，人IPS细胞从人IPS细胞中的进一步改进是从人类IPS细胞中诱导人IPS细胞的进一步改进，这是Globerin Switling of Globin Switling of Globin Switling of Globin Switling of Glober ins of Globin seption s的模型。

项目成果

期刊论文数量（1）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Functional Analysis of Congenital Dyserythropoietic Anemia (CDA) Patient-Specific Induced Pluripotent Stem Cells

先天性红细胞生成不良性贫血 (CDA) 患者特异性诱导多能干细胞的功能分析

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiroshi Kohara;Hiromi Ogura;Takako Aoki;Yoshie Ogawa;Chika Sakamoto;Shohei Miyamoto;Hitoshi Kanno;Kenzaburo Tani
通讯作者：
Kenzaburo Tani

Functional analysis of congenital dyserythropoietic anemia (CDA) -specific iPS cells

先天性红细胞生成障碍性贫血 (CDA) 特异性 iPS 细胞的功能分析

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiroshi Kohara;Yoshie Ogawa;Taiju Utsugisawa;Chika Sakamoto;Shohei Miyamoto;Hitoshi Kanno;Kenzaburo Tani
通讯作者：
Kenzaburo Tani

Inducible KLF1 Gene Expression Ameliorates Hemoglobin Switching in Erythroid Cells Derived from Congenital Dyserythropoietic Anemia (CDA) Patient Specific iPS Cells

诱导型 KLF1 基因表达可改善先天性红细胞生成不良性贫血 (CDA) 患者特异性 iPS 细胞衍生的红细胞中的血红蛋白转换

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiroshi Kohara;Yoshie Ogawa;Shohei Miyamoto;Hiromi Ogura;Taiju Utsugisawa;Hitoshi Kanno;Kenzaburo Tani
通讯作者：
Kenzaburo Tani

Inducible KLF1 Gene Expression Successfully Ameliorates Hemoglobin Switching in Erythroid Cells Derived from Congenital Dyserythropoietic Anemia (CDA) Patient Specific iPS Cells

诱导型 KLF1 基因表达成功改善先天性红细胞生成不良性贫血 (CDA) 患者特异性 iPS 细胞衍生的红细胞中的血红蛋白转换

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiroshi Kohara;Yoshie Ogawa;Shohei Miyamoto;Hiromi Ogura;Taiju Utsugisawa;Hitoshi Kanno;Kenzaburo Tani
通讯作者：
Kenzaburo Tani