先端的ゲノム・エピゲノム解析を駆使した小児造血器腫瘍における難治化機序の解明

利用先进的基因组和表观基因组分析阐明儿童造血系统肿瘤的难治性机制

基本信息

批准号：
17K16242
负责人：
関正史
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K16242/
关键词：
T-ALL 小児 SPI1 PU.1 融合遺伝子白血病

项目摘要

治療抵抗性もしくは再発症例において予後は極めて不良である小児T細胞性急性リンパ性白血病(T-ALL)においては、その遺伝学的基盤は十分に解明されていない。そこで、小児T-ALLに対するゲノム・エピゲノム解析により、臨床像に結びつくゲノム異常を同定し、新たな治療層別化や新規治療の導入を可能とする分子基盤を構築することを目的とし、これまで十分な検討がなされてこなかった非翻訳領域の異常も含めた解析を行うことで、新たな疾患分類を提唱し、新規治療戦略を考案することを目指した研究を計画した。小児T-ALL 121例に対し、RNAシーケンス (RNA-seq)解析とターゲットキャプチャーシーケンスを用い、血球の分化に関わる重要な転写因子であるPU.1をコードする遺伝子のSPI1遺伝子が関連する新規融合遺伝子(STMN1-SPI1、TCF7-SPI1)を7例で同定した。SPI1融合遺伝子陽性症例は解析を行った小児T-ALL症例の3.9%を占め(7/181例)、一様に予後不良の経過を呈していた。SPI1融合遺伝子例は、T細胞へのコミットメント、T細胞のアイデンティティの確立、β選択後の分化成熟に関与する遺伝子の発現や、分化成熟のプロファイルにおいて、既知のT-ALLとは独立したサブセットであることが示された。SPI1融合遺伝子蛋白は転写活性を保持しており、マウス造血幹細胞において恒常的に発現させると、T細胞の増殖と分化停止を誘導した。SPI1融合遺伝子以外のSPI1高発現の機序として、SPI1発現を制御するpromoter領域の変異解析を並行して施行したが、検索した領域内には重複する遺伝子変異は同定されなかった。今回の結果から、予後不良である小児T-ALLにおいてSPI1融合遺伝子が関連する特有な小児T-ALLの病態が解明された。

在小儿T细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALL）中，预后在耐药或经常性的情况下极为差，遗传基础尚未完全了解。因此，目的是通过基因组和表观基因组分析来鉴定与临床图像相关的基因组异常，用于小儿T-ALL，并建立一个分子基础，以实现新的治疗分层和引入新治疗。通过分析迄今为止尚未对未经翻译区域进行的异常，我们提出了一种新的疾病分类并制定了一种新的治疗策略。在121个儿科T型情况下，使用RNA-SEQ分析和靶捕获序列来鉴定新的融合基因（STMN1-SPI1，TCF7-SPI1）在七个病例中，SPI1基因（编码PU.1的基因，一个重要的转录因子）与SPI1基因相关的SPI1基因（SPI1基因，编码PU.1），与SPI1基因相关（STMN1-SPI1 SPF7）。 SPI1融合基因阳性病例占分析的小儿T-ALL病例的3.9％（7/181例），并且预后均不良。 SPI1融合基因的示例显示在对T细胞的承诺，T细胞同一性的建立，β选择后涉及分化成熟的基因的表达以及分化成熟的谱。 SPI1融合基因蛋白保留转录活性，并且当在小鼠造血干细胞中组成型表达时，它会诱导T细胞增殖和分化停滞。作为SPI1融合基因以外的SPI1高表达的一种机制，对调节SPI1表达的启动子区域的突变分析是并行进行的，但在搜索区域中未鉴定重叠的基因突变。目前的结果揭示了小儿T-All的独特病理，其中SPI1融合基因与小儿T-All相关，该病原体的预后较差。