がん微小環境における炎症性サイトカインに着目した肺がん分子標的薬治療抵抗性の克服

克服肺癌分子靶向药物治疗的耐药性，重点关注癌症微环境中的炎症细胞因子

• 批准号: 17K16608
• 负责人: 枝園 和彦
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K16608/
• 关键词: 非小細胞肺がん; 薬剤耐性; 分子標的薬; がん微小環境; 非小細胞肺癌; 炎症性サイトカイン; 肺がん; EGFR

これまでに申請者らが樹立した様々な分子標的薬耐性肺がん細胞株（耐性株）を用いて、薬剤耐性化機序および克服方法を引き続き詳細に検討した。遺伝子の変化（二次変異やコピー数の異常）を中心とした既知の薬剤耐性化機序以外にも、これまでに報告のない新たな耐性化機序を同定し、これらを克服するための新たな治療薬の効果を検討した。HER2遺伝子に異常を有する肺がん細胞株に対し、HER2分子標的薬であるアファチニブを用いて樹立した耐性株についての検討では、MET遺伝子増幅等の既知の耐性化機序の他に、HER2遺伝子の増幅および過剰発現の消失、上皮間葉移行（EMT）特性、およびがん幹細胞（CSC）様の特性を有する耐性株が出現した。これらのEMTやCSC特性を獲得した耐性株は、薬剤耐性化前と同様に一部抗がん剤への感受性を示していた。また、EGFR遺伝子変異を有する肺がん細胞株よりEGFR分子標的薬（ゲフィチニブ、オシメルチニブ等）を用いて樹立した耐性株についても、様々な薬剤耐性化機序を同定した。オシメルチニブについては、耐性株で炎症性サイトカインを含むがん微小環境との密接な関係を有する分子であるAXLが過剰発現していることを突き止めた。これらの耐性株については、AXLを含む複数のキナーゼを阻害する薬剤をオシメルチニブと併用することで、薬剤耐性を克服できる可能性を証明した。一方で、近年様々ながん種で効果が期待されている新規薬剤の一部（HSP90阻害剤等）が、薬剤耐性化機序に関わらずEGFR変異肺がんに強い効果を示すことを明らかにした。これらの結果から、治療が困難と考えられてきた分子標的薬耐性化後の肺がんについて、新たな治療法の可能性を示す多くの知見を得たが、他方で、がん微小環境を中心とした薬剤耐性化に関する機序には未だ不明な点も多く、今後の更なる検討が必要と考えられた。

使用申请人建立的各种分子抗药性肺癌细胞（抗性菌株），继续详细详细介绍了克服耐药性的机制和方法。除了已知的耐药性机制，重点是遗传变化（次要突变和异常拷贝数）外，我们还确定了迄今尚未报道的新的抗性机制，并检查了新的治疗剂克服这些抗性的作用。在检查使用Afatinib建立的抗性菌株时，除了已知的耐药性机制（例如MET基因扩增机制）外，HER2基因的肺癌细胞系异常，抗性基因扩增，具有扩增和过表达HER2基因，HER2基因，上皮 - 基因 - 质膜上皮过渡（EMT）的特征（EMT）的特征（EMT）的特征（emt）的特征和癌症的特征（C）这些获得EMT和CSC特征的抗性菌株对抗癌药物表现出一定的敏感性，就像药物具有抗药性一样。此外，从带有EGFR基因突变的肺癌细胞系中，使用EGFR分子靶向药物（Gefitinib，Osimertinib等）确定了使用EGFR分子靶向药物（Gefitinib，Osimertinib等）建立的耐药性菌株的各种机制。关于osimertinib，我们发现AXL是一种与含有促炎细胞因子的癌症微环境密切相关的分子。对于这些抗性菌株，已经证明可以通过使用抑制多种激酶（包括AXL）与Osimertinib结合使用的多种激酶的药物来克服耐药性。另一方面，已经揭示了一些新药（例如HSP90抑制剂）近年来在各种癌症类型中有效，对EGFR突变肺癌具有强大的影响，无论耐药机制如何。这些结果提供了大量知识，表明分子靶耐药性后肺癌的新治疗可能性被认为难以治疗，但另一方面，关于耐药性的机制仍然存在许多未知，主要是在癌症微环境中，并且将来被认为是进一步的研究。

项目成果

第3世代EGFR-TKI Osimertinib耐性肺癌細胞株における獲得耐性機構の解明

阐明第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药肺癌细胞系的获得性耐药机制

• 发表时间: 2017
• 作者: 難波 圭;枝園 和彦;吉岡 貴裕;鳥越 英次郎;佐藤 博紀;山本 寛斉;宗 淳一;浅野 博昭;佃 和憲;豊岡 伸一
• 通讯作者: 豊岡 伸一

Ganetespib in Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor-resistant Non-small Cell Lung Cancer

• DOI: 10.21873/anticanres.13283
• 发表时间: 2019-04
• 期刊: AntiCancer Research
• 影响因子: 2
• 作者: Eisuke Kurihara;K. Shien;Hidejiro Torigoe;Tatsuaki Takeda;Yuta Takahashi;Y. Ogoshi;T. Yoshioka;K. Namba;Hiroki Sato-;K. Suzawa;H. Yamamoto;J. Soh;M. Okazaki;T. Shien;S. Tomida;S. Toyooka

Potent anti-tumor effect of ganetespib in acquired EGFR-TKI resistance NSCLC cells

Ganetespib 对获得性 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 细胞的有效抗肿瘤作用

• 发表时间: 2018
• 作者: Eisuke Kurihara;Kazuhiko Shien;Hidejiro Torigoe;Yuta Takahashi;Yusuke Ogoshi;Takahiro Yoshioka;Kei Namba;Hiroki Sato;Hiromasa Yamamoto;Junichi Soh;Shinichi Toyooka
• 通讯作者: Shinichi Toyooka

Activation of AXL as a Preclinical Acquired Resistance Mechanism Against Osimertinib Treatment in EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer Cells

• DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-18-0628
• 发表时间: 2019-02-01
• 期刊: MOLECULAR CANCER RESEARCH
• 影响因子: 5.2
• 作者: Namba, Kei;Shien, Kazuhiko;Toyooka, Shinichi
• 通讯作者: Toyooka, Shinichi

Acquired resistance mechanisms to afatinib in lung cancer cells harboring HER2 alterations

携带 HER2 改变的肺癌细胞对阿法替尼的获得性耐药机制

• 发表时间: 2018
• 作者: Hidejiro Torigoe;Kazuhiko Shien;Tatsuaki Takeda;Takahiro Yoshioka;Kei Namba;Hiroki Sato;Ken Suzawa;Hiromasa Yamamoto;Junichi Soh;Masakiyo Sakaguchi;Shuta Tomida;Shinichiro Miyoshi;Shinichi Toyooka
• 通讯作者: Shinichi Toyooka