Drug repositioning for spinal cord injury and spinal cord disorders via inhibition of neuronal cell-death

通过抑制神经元细胞死亡对脊髓损伤和脊髓疾病进行药物重新定位

• 批准号: 17K16688
• 负责人: 都島 幹人
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K16688/
• 关键词: 脊髄損傷; アポトーシス; 脊椎脊髄病; 神経細胞死; drug repositioning; 神経再生

本研究では、Drug Repositioningの手法を用いて、脊髄損傷に対する効果を示す既存薬を同定し、評価することを目的とした。前段階で、既に脊髄運動神経細胞の増殖実験により、候補となっていたDrug XおよびYの神経細胞または動物個体での安全性、治療方法を確立することとした。平成29年度は脊髄圧挫損傷モデルマウスに対し、上記2薬の治療効果、さらに安全性を検討した。8週齢のC57/BL6マウスに胸髄レベルで高度の圧挫を加えることで、モデルを作製した。術当日より毎日一回薬剤を投与しながら下肢の運動機能を示すBMSスコアを随時測定し、時系列で測定・解析した結果、術後1週より薬剤投与群では運動機能の有意な改善が認められ、術後4週におけるBMSスコアは非薬剤投与群1.2に比べてDrugX投与群は2.5、DrugY投与群は3.1と、有意な改善を示した (p<0.01) 。また運動機能評価としてRota rodを用いた検査でも非薬剤投与群と比較し、薬剤投与群は有意な改善を示した。さらに組織学的評価を行うため、マウスは損傷後28日目に灌流固定を行い、Nissl/Luxol fast blue染色にて神経細胞数は薬剤投与群は非投与群に比し、有意に多い結果となった。 また、安全性に関しては、薬剤投与マウスにおいて、生命に危険を及ぼす合併症は認めず、投与量の安全性も確認できた。さらには慢性脊髄圧迫モデルとして、SDラットに対し、頚髄レベルで脊髄圧迫モデルの作成法を確立した。このモデルを用いて研究を重ねることで、将来的には本研究の候補薬が、圧迫性脊髄症および難治性脊髄変性疾患に対しても、応用可能な治療薬となるような研究の足がかりとしてきたい。

The purpose of this study is to demonstrate the effectiveness of Drug Repositioning techniques and to evaluate the effectiveness of drug repositioning techniques. The first step is to establish the safety and treatment methods for the proliferation of spinal motor neurons and candidate neurons in animals. In 2009, the company reviewed the safety and effectiveness of the treatment of spinal cord injury. 8 weeks C57/BL6 The drug was administered once a day on the day of surgery to indicate the motor function of the lower limbs. The BMS stent was measured at any time. The results of the time-series measurement and analysis showed that the BMS stent was significantly improved in motor function 1 week after surgery. At 4 weeks after surgery, the BMS stent was significantly improved compared with 1.2 in the non-drug group, compared with 2.5 in the DrugX group and 3.1 in the DrugY group (p<0.01). The Rota rod is used to evaluate motor function, compare motor function with motor function, and show motor function improvement. Histological evaluation: 28 days after injury, perfusion fixation, Nissl/Luxol fast blue staining, number of neurons, injection, non-injection, intentional injection, and results. Safety concerns, safety concerns, risk to life and complications, safety concerns and dose confirmation In addition, the method of making chronic spinal pressure drop is established. The use of this device in research is important, and in the future, there will be sufficient research on candidate drugs for this research, as well as potential therapeutic drugs for severe spinal cord disease and refractory spinal cord disease.

项目成果

運動神経細胞の細胞死を抑制する既認可薬の網羅的探索-Pindololは細胞死を抑制し、脊髄損傷による運動機能障害を改善する-

全面搜寻已获批准的抑制运动神经元细胞死亡的药物 -吲哚洛尔抑制细胞死亡并改善脊髓损伤引起的运动功能障碍-

• 发表时间: 2017
• 作者: 藤 圭;今釜 史郎;小林 和克;両角 正義;田中 智史;町野 正明;大田 恭太郎;伊藤 定之;神原 俊輔;石黒 直樹;都島幹人,大河原美静,伊藤研悠,大田恭太郎,神原俊輔,井上太郎,小清水宏行,今釜史郎,石黒直樹,大野欽司
• 通讯作者: 都島幹人,大河原美静,伊藤研悠,大田恭太郎,神原俊輔,井上太郎,小清水宏行,今釜史郎,石黒直樹,大野欽司

Drug X can inhibit apoptotic cell death induced by oxidative stress in vitro and improve locomotor function of lower limbs in spinal cord injury model mice in vivo.

药物X在体外可抑制氧化应激诱导的细胞凋亡，在体内可改善脊髓损伤模型小鼠的下肢运动功能。

• 发表时间: 2017
• 作者: M Tsushima;B Ohkawara;S Imagama;K Ando;K Kobayashi;N Ishiguro;K Ohno
• 通讯作者: K Ohno

Thoracic dumbbell-shaped paraganglioma arising in extra-adrenal area: A case report and literature review.

肾上腺外区出现的胸段哑铃形副神经节瘤：病例报告及文献综述。

• DOI: 10.1016/j.jos.2017.08.022
• 发表时间: 2017
• 期刊: Journal of Orthopedic Science
• 作者: Tsushima M;Imagama S;Ando K;Kobayashi K;Ito K;Matsumoto A;Nishida Y;Ishiguro N
• 通讯作者: Ishiguro N