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Molecular targeting therapy and pathomechanism for Fukuyama muscular dystrophy and related disorders

福山肌营养不良症及相关疾病的分子靶向治疗及发病机制

基本信息

批准号：
23249049
负责人：
TATSUSHI Toda
金额：
$ 30.7万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Fukuyama muscular dystrophy (FCMD) is the first human disease found to result from ancestral insertion of a SINE-VNTR-Alu (SVA) retrotransposon into a causative gene. Here we show that aberrant mRNA splicing, induced by SVA exon-trapping, underlies the molecular pathogenesis of FCMD. Introduction of antisense oligonucleotides (AONs) targeting the splice acceptor, the predicted exonic splicing enhancer and the intronic splicing enhancer prevented pathogenic exon-trapping by SVA in cells of patients with FCMD and model mice, rescuing normal fukutin mRNA expression and protein production. AON treatment also restored fukutin functions, including O-glycosylation of a-DG and laminin binding by a-DG. Thus, we have discovered in human disease a role for SVA-mediated exon-trapping and demonstrated the promise of splicing modulation therapy as the first radical clinical treatment for FCMD and other SVA-mediated diseases.

福山肌营养不良症（FCMD）是第一个发现的人类疾病，由于祖先插入的SINE-VNTR-Alu（SVA）反转录转座子到致病基因。在这里，我们表明，异常的mRNA剪接，诱导SVA外显子捕获，FCMD的分子发病机制的基础。在FCMD患者和模型小鼠的细胞中引入靶向剪接受体、预测的外显子剪接增强子和内含子剪接增强子的反义寡核苷酸（AON）防止了SVA对致病性外显子的捕获，挽救了正常的fuklavin mRNA表达和蛋白质产生。AON治疗也恢复了fuketamine功能，包括a-DG的O-糖基化和a-DG与层粘连蛋白的结合。因此，我们发现了SVA介导的外显子捕获在人类疾病中的作用，并证明了剪接调节疗法作为FCMD和其他SVA介导的疾病的第一种彻底临床治疗方法的前景。

项目成果

期刊论文数量（68）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Human natural killer-1 sulfotransferase (HNK-1ST)-induced sulfate-transfer regulates laminin-binding glycans on α-dystroglycan.

人类自然杀伤剂 1 磺基转移酶 (HNK-1ST) 诱导的硫酸盐转移调节 α-肌营养不良聚糖上的层粘连蛋白结合聚糖。

DOI：
10.1074/jbc.m112.363036
发表时间：
2012
期刊：
J Biol Chem
影响因子：
4.8
作者：
Nakagawa N;Manya H;Toda T;Endo T;Oka S.
通讯作者：
Oka S.

Anti-Hu-associated Paraneoplastic Encephalomyelitis with Esophageal Small Cell Carcinoma

抗Hu相关副肿瘤性脑脊髓炎伴食管小细胞癌

DOI：
10.2169/internalmedicine.51.6884
发表时间：
2012
期刊：
Internal Medicine
影响因子：
1.2
作者：
Shirafuji T;Kanda F;Sekiguchi K;Higuchi M;Yokosaki H;Tanaka K;Takahashi H;Toda T.
通讯作者：
Toda T.

Pathogenic Exon-trapping by SVA Retrotransposon and Therapeutic Rescue with Antisense Oligonucleotide in Fukuyama Muscular Dystrophy.

SVA 逆转录转座子致病性外显子捕获和反义寡核苷酸治疗福山肌营养不良症。