UBXD8を介したタンパク質分解における脂肪滴の役割

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肝細胞内において、脂肪滴に局在しているUBXD8が、VLDL形成蛋白質であるApoBの分解に重要な役割を果たすことを明らかにした。今回の研究では、UBXD8肝特異的ノックアウトマウス(hKOマウス)を解析し、肝臓におけるUBXD8の生理的機能を検索することを目的とした。高脂肪食で30週齢飼育したhKOマウス肝臓では、門脈域に大滴性の脂肪蓄積がみられる特異的な組織像が観察された。また、hKOマウスにおいて、血中VLDLが野生型マウスと比較して低下しており、KOマウス由来初代肝細胞培養上清中のApoB量も減少していたことから、UBXD8がApoB分解を介してVLDL分泌を制御していることが示唆された。我々の報告以外にも、UBXD8は脂質代謝を司る蛋白質の分解に関与するという報告があり、更に酵母UBXD8ホモログであるUbx2の欠損株では、細胞内脂質組成が変化していることが報告されている。コリン欠乏食負荷マウスでは、脂肪肝を呈し、VLDL分泌が抑制されることからも、VLDL形成・分泌には細胞内脂質組成が重要であると考えられる。従ってUBXD8欠損によるVLDL分泌低下は脂質組成変化による可能性が考えられた為、27年度に、通常培養および脂肪酸負荷条件下UBXD8欠損マウス胎児繊維芽細胞のLC-MS/MSを用いたリピドミックス解析を行ったが、野生型由来の細胞と比較して、VLDL形成に重要なホスファチジルコリンや脂肪酸鎖の炭素数や飽和度などに大きな差はなかった。このことから、UBXD8欠損によるVLDL分泌低下の原因は、他にあることが強く示唆された。本研究は、初めてUBXD8機能を個体レベルで解析したことに高い重要性がある。今後、hKOマウス及びマウスから単離した初代培養細胞を研究材料とし、UBXD8によるVLDL分泌調節の詳細なメカニズムを明らかにする必要がある。