悪性腫瘍細胞における生存及び悪性形質発現メカニズムの解析

恶性肿瘤细胞存活及恶性表达机制分析

• 批准号: 26860207
• 负责人: 斉藤 愛記
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26860207/
• 关键词: 癌; 細胞生存; シグナル伝達

本研究の成果として、ユビキチン化修飾酵素A20がHTLV-I感染細胞、ホジキンリンパ腫細胞の生存を支える分子機構を明らかにした。また、多くの悪性腫瘍細胞はTNFαをはじめとするサイトカイン刺激よる細胞死に抵抗性を示すが、A20が細胞死抵抗性を阻害する分子機構の手掛かりを得た。HTLV-I感染細胞株におけるA20の発現抑制により免疫不全マウスにおける造腫瘍能が抑制されることがわかった。また、A20は既知のユビキチン化修飾酵素活性とは非依存的に腫瘍細胞の生存を支えることを明らかにした。HTLV-I感染細胞株、ホジキンリンパ腫細胞株におけるA20の発現抑制によりアポトーシスの重要な制御因子である caspase-8, -3の活性化が誘導され、さらにA20のC末端側zinc finger (ZF)領域がHTLV-I感染細胞株におけるcaspaseの活性化抑制に重要であることを見出した。 A20はこのZF領域を介して細胞死誘導複合体の主要構成分子であるcaspase-8およびFADDと個別に共免疫沈降したことから、A20はcaspase-8とFADDの相互作用を阻害する可能性がある。A20の発現抑制によるcaspase-8とFADDの結合についてその再現実験に取り組んでいる。以上の研究成果を国際学術雑誌に投稿している。肺癌、乳癌細胞株はTNFα刺激による細胞死に抵抗性を示したが、NF-κB活性化の抑制あるいはA20の発現抑制によりcaspaseの活性化が誘導された。これらの腫瘍細胞株および内在性A20を発現しないA20 欠損MEF 細胞を用いて解析したところ、A20は既知のユビキチン化修飾酵素活性とは非依存的にZF領域を介してcaspase活性化抑制と細胞生存に寄与することがわかった。また、肺癌細胞株においてA20はTNFα刺激依存的にcaspase-8と相互作用することが明らかとなった。

の results this study と し て, ユ ビ キ チ ン chemical modification enzyme A20 が HTLV - infected cells, I ホ ジ キ ン リ ン の パ swollen cells survive with を え る molecular institutions を Ming ら か に し た. ま た, multiple く の 悪 sex is swollen sores cells は TNF alpha を は じ め と す る サ イ ト カ イ ン stimulus よ る に resistance を cell death in す が, A20 が cell death resistance を resistance against す る molecular institutions の hands hang か り を た. HTLV - I infection cell lines に お け る A20 の 発 now inhibit に よ り immune insufficiency マ ウ ス に お け る made swollen sores can suppress さ が れ る こ と が わ か っ た. ま た, A20 は already know の ユ ビ キ チ ン chemical modification enzyme activity と は not dependent of の に swollen sores cell survival を え る こ と を Ming ら か に し た. HTLV - I infection cell lines, ホ ジ キ ン リ ン パ swollen cell lines に お け る A20 の 発 now inhibit に よ り ア ポ ト ー シ ス の important な suppression factor で あ る caspase - 8, - 3 の activation induced さ が れ, さ ら に A20 の C terminal side any zinc finger (ZF) field が HTLV - I infection cell lines に お け る caspase の activeness inhibit に important で あ る こ と を shows し た. A20 は こ の ZF field を interface し て induced cell death complex の main constituent molecules で あ る caspase - 8 お よ び FADD と individual に were immune to sink し た こ と か ら, A20 は caspase - 8 と FADD の interaction を resistance against す る possibility が あ る. The A20 <s:1> shows inhibition of によるcaspase-8とFADD <e:1> combined with に による てそ てそ <s:1> reproduction experiment に to take the group んで る る. The above <s:1> research results were submitted to を in the journal of International Academic 雑 and に. Lung cancer, breast cancer cell lines は TNF alpha stimulus に よ る に resistance を cell death in し た が, nf-kappa B activeness の suppression あ る い は A20 の 発 now inhibit に よ り caspase の activeness が induced さ れ た. こ れ ら の swollen sores cell lines お よ び internality of A20 を 発 now し な い A20 owe damage of MEF cells を using い て parsing し た と こ ろ, A20 は know の ユ ビ キ チ ン chemical modification enzyme activity と は of interdependent に ZF field を interface し て caspase activation と cell survival に send and す る こ と が わ か っ た. ま た, lung cancer cell lines に お い て A20 は TNF alpha stimulus dependent に caspase - 8 と interaction す る こ と が Ming ら か と な っ た.

项目成果

HTLV-I感染細胞および上皮系腫瘍細胞においてユビキチン化修飾酵素A20は caspase-8抑制因子として機能する

泛素化修饰酶 A20 在 HTLV-I 感染细胞和上皮肿瘤细胞中充当 caspase-8 抑制剂

• 发表时间: 2014
• 作者: Kadomatsu K;Sakamoto K.;齊藤愛記
• 通讯作者: 齊藤愛記

NF-κB inducing kinase, a central signaling component of the non-canonical pathway of NF-κB, contributes to ovarian cancer progression.

NF-κB诱导激酶是NF-κB非经典途径的中心信号传导成分，有助于卵巢癌的进展。

• DOI: 10.1371/journal.pone.0088347
• 发表时间: 2014
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Uno M;Saitoh Y;Mochida K;Tsuruyama E;Kiyono T;Imoto I;Inazawa J;Yuasa Y;Kubota T;Yamaoka S
• 通讯作者: Yamaoka S

CD137 expression is induced by Epstein-Barr virus infection through LMP1 in T or NK cells and mediates survival promoting signals.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0112564
• 发表时间: 2014
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Yoshimori M;Imadome K;Komatsu H;Wang L;Saitoh Y;Yamaoka S;Fukuda T;Kurata M;Koyama T;Shimizu N;Fujiwara S;Miura O;Arai A
• 通讯作者: Arai A

A20 suppresses TNF-α-mediated caspase activation independently of its ubiquitin-editing activities.

A20 抑制 TNF-α 介导的 caspase 激活，与其泛素编辑活性无关。

• 发表时间: 2014
• 作者: Yamaguchi K;Komura M;Yamaguchi R;Imoto S;Shimizu E;Kasuya S;Shibuya T;Hatakeyama S;Takahashi N;Ikenoue T;Hata K;Tsurita G;Shinozaki M;Suzuki Y;Sugano S;Miyano S;Furukawa Y;鶴山惠理
• 通讯作者: 鶴山惠理

HTLV-I感染細胞におけるA20はユビキチン化修飾酵素活性非依存的に細胞生存を支える

HTLV-I 感染细胞中的 A20 以不依赖于泛素化修饰酶活性的方式支持细胞存活

• 发表时间: 2014
• 作者: Noguchi R;Yano H;Gohda Y;Suda R;Igari T;Ohta Y;Yamashita N;Yamaguchi K;Terakado Y;Ikenoue T;Furukawa Y;齊藤愛記
• 通讯作者: 齊藤愛記