抗好中球細胞質抗体関連血管炎と好中球細胞死の制御の関係に関する解析

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎与控制中性粒细胞死亡的关系分析

• 批准号: 26860314
• 负责人: 中沢 大悟
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26860314/
• 关键词: ANCA; NETs; 自己免疫; 血管炎

我々は難治性疾患であるANCA関連血管炎の病態機序の解明を念頭に研究を行っている。本疾患は好中球対する自己抗体（ANCA）の出現を伴って，腎不全等をきたす重篤な疾患であるが，病態が不明であるため特異的治療が無い。一方ANCAの対応抗原を有する好中球は，効率よく殺菌を行うために細胞外に抗菌蛋白とDNAを放出して殺菌するNETsという機構があることが最近わかったが、NETs成分は外に暴露されるため、自己抗原となる可能性がある。そこで我々はこのNETsに着目し，ANCAの産生にNETsの制御異常が関与する事を報告した。本研究では，更なるNETsとの関連を解析する方法を計画したので結果を報告する。（1. 血管炎モデルの作製）我々は2012年にラットを用いてPTUという薬剤による誘導性の血管炎動物モデルを報告したが，薬剤による治療実験を行うためマウスでのモデル開発を行い、各種野生型マウスにPTUとPMAを投与することでANCAが産生され，肺の炎症を惹起する動物モデルを作成した。しかし病変が軽症であるため現在は他の自己免疫モデルマウスにPTUとPMAを投与する方法を施行中である。（2. 新規分子標的治療法の開発）上記1で作成したPTU/PMAモデルマウスにNETs阻害薬であるPAD4阻害剤を投与したところANCAの産生を抑制した。臓器病変の改善程度については今後解析予定であるが本疾患の発症を抑える可能性を示唆した。（3. NETs制御機構の解析）我々はマクロファージがNETsの制御に影響するという仮説を立てた。その結果，マクロファージはNETs成分を貪食し，かつDNase用のDNAを溶解する成分を放出し制御していることがわかった。この事はマクロファージによる制御能の低下がNETs処理不足を招きNETsに対する自己抗体の産生に関与することが示唆され，この結果は現在論文投稿中である。

We are currently investigating the pathogenesis of ANCA-associated vasculitis in refractory diseases. This disease is associated with the presence of anti-human antibodies (ANCA), renal insufficiency, etc., and specific treatments are not available. A party to the ANCA antigen has a good ball, the rate of Yang Wei, the release of extracellular antibacterial protein, Yang Wei, the organization, the recent exposure of NETs, the possibility of their own antigen. We report on the occurrence and control of NETs in ANCA. This study reports the results of the proposed method for analyzing NETs.（1. Vasculitis and vasculitis control) We report on vasculitis induced by PTU and ANCA in 2012, and we report on vasculitis induced by PTU and ANCA. He is now immune to PTU and PMA.（2. Development of a new molecular target therapy: PTU/PMA, NETs, PAD, ANCA, etc. The degree of improvement of the disease is determined by the future analysis. The possibility of the development of the disease is indicated.（3. The analysis of NETs control mechanism is based on the analysis of NETs control mechanism. As a result, the NETs are gluttonous, and the DNase is released from the DNA. The results of this study are as follows: (1) The inhibition of NETs is insufficient;(2) The inhibition of NETs is insufficient;(3) The inhibition of NETs is insufficient;(4) The inhibition of NETs is insufficient.