加齢性酸化ストレスによる尿酸輸送担体BCRPのS-S bond形成抑制機構の解明

阐明年龄相关氧化应激导致尿酸转运载体BCRP的S-S键形成抑制机制

基本信息

  • 批准号:
    26860352
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.5万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2014-04-01 至 2015-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

痛風は患者のQOL低下が著しく、効果的な治療法が強く望まれる疾患である。2012年、消化管に高発現するBCRP (ABCG2) の機能低下と高尿酸血症との関連が報告され、新たに腎外排泄低下型と定義された。痛風の発症頻度は加齢により増加することが知られており、加齢性酸化ストレスの主要因であるキサンチンオキシダーゼ (XO) の活性上昇はBCRPのS-S bond形成を抑制し、その機能を低下させる。本研究では、BCRPのS-S bond形成抑制のメカニズムを詳細に明らかにすべく、XO活性化による小胞体 (ER) ストレスを検討した。ERストレスマーカーのひとつであるPERKのリン酸化を検討したところ、ヒポキサンチンの添加によりPERKのリン酸化の亢進が確認された。また、リン酸化PERKの下流に位置するATF4の発現を確認したところ、ヒポキサンチンの添加はATF4の発現を増大させた。続いて、PERKと同様にERストレスのマーカーであるXBP1 mRNAのスプライシングを確認した。その結果、ヒポキサンチン添加によるXBP1のスプライシングは確認されなかった。また、スプライシングXBP1の下流に位置するCHOPタンパク質の発現量を確認したが、発現上昇は確認できなかった。XBP1のスプライシングはCHOP等の発現を増加させ、アポトーシスを誘導する。以前の検討から、本条件でのヒポキサンチン添加により細胞死は誘導されておらず、一致する結果が得られた。以上のことから、ヒポキサンチン添加はPERKのリン酸化を亢進させることが示された。PERKのリン酸化はmisfoldタンパク質の分解などER機能の適正化を行う。このことから、ヒポキサンチン添加によるBCRP S-S bond形成の抑制はERストレスの初期に生じ、ERストレスを誘導するmisfoldedタンパク質のひとつである可能性が示唆された。
Gout patients have low QOL, and the treatment method for gout is strong. In 2012, the association between low BCRP (ABCG2) and hyperuricemia in the digestive tract was reported, and a new definition of extrarenal low excretion was proposed. The frequency of gout is increasing, and the main cause of gout is the increase in the activity of XO, the inhibition of S-S bond formation of BCRP, and the decrease in its function. In this study, we investigated the mechanism of inhibition of BCRP S-S bond formation and XO activation in detail. PERK's acidification is confirmed by the addition of PERK's acidification The occurrence of ATF4 in the downstream position of the acid PERK was confirmed and the occurrence of ATF4 was increased. The expression of XBP1 mRNA was determined by PCR. The results of the survey and the results of the survey were confirmed by the addition of XBP1. The CHOP quality detection quantity at the downstream position of XBP1 is confirmed, and the detection increase is confirmed. XBP1's profile increases and reduces the occurrence of CHOP and other diseases. The results of the previous study were consistent with those of the previous study. The above is the first time that a person has been admitted to a hospital. PERK's free acid misfold is decomposed and ER's function is normalized. The possibility of misfolded BCRP S-S bond formation in the early stages of ER formation and ER induction is indicated.

项目成果

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