制御性T細胞の強化による非アルコール性脂肪肝炎制御の実現とその免疫学的機構の解明

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、有病率が人口の数％から10％と高く、肝細胞がん・肝硬変の基礎疾患であるばかりか心血管事故の危険因子ともなる重要な肝疾患である。しかし、現在のところNASHに対する有効な治療法は確立されていない。治療法が確立しない原因の一つにNASH発症の病態が解明されていないことがあり、NASHの病態解明が進まない原因としてヒトNASHに近似した動物モデルがないことが挙げられる。このため、我々はヒトNASHに近似したマウスモデルを確立し、NASH発症の新規的病態を解明し、その観点から新規的治療の可能性を検討することを本研究の目的とした。研究代表者は、ヒトでの高レプチン状態とNASHの関連に注目し、高レプチンNASH動物モデルマウスを作成した。このNASHモデルマウスを用い、肝在住ヘルパーT細胞が活性化すると単純性脂肪肝からら脂肪肝炎（NASH)への進展するを明らかとした。肝在住ヘルパーT細胞の活性化に肝在住制御性T細胞の免疫抑制機能が低下すること、生理的条件下での低下の原因として、高レプチン状態があることを発見した。研究代表者はさらに、この高レプチンNASH動物モデルにおいて、制御性T細胞の質的・量的強化がNASHを抑制すること、特に炎症細胞浸潤と肝線維化を抑制することを明らかした。さらに、NASHでは制御性T細胞の減弱によりヘルパーT細胞が活性化、これにより、自己抗体が出現している可能性が見いだされた。この知見を基に申請者は抗PLCO抗体が非アルコール性脂肪肝炎の特異的診断マーカーとなることを検出し、特許を出願した（特願205-46367　脂肪肝疾患の患者の検査方法）。

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、有病率が人口の数％から10％と高く、肝細胞がん・肝硬変の基礎疾患であるばかりか心血管事故の危険因子ともなる重要な肝疾患である。しかし、現在のところNASHに対する有効な治療法は確立されていない。治療法が確立しない原因の一つにNASH発症の病態が解明されていないことがあり、NASHの病態解明が進まない原因としてヒトNASHに近似した動物モデルがないことが挙げられる。このため、我々はヒトNASHに近似したマウスモデルを確立し、NASH発症の新規的病態を解明し、その観点から新規的治療の可能性を検討することを本研究の目的とした。研究代表者は、ヒトでの高レプチン状態とNASHの関連に注目し、高レプチンNASH動物モデルマウスを作成した。このNASHモデルマウスを用い、肝在住ヘルパーT細胞が活性化すると単純性脂肪肝からら脂肪肝炎（NASH)への進展するを明らかとした。肝在住ヘルパーT細胞の活性化に肝在住制御性T細胞の免疫抑制機能が低下すること、生理的条件下での低下の原因として、高レプチン状態があることを発見した。研究代表者はさらに、この高レプチンNASH動物モデルにおいて、制御性T細胞の質的・量的強化がNASHを抑制すること、特に炎症細胞浸潤と肝線維化を抑制することを明らかした。さらに、NASHでは制御性T細胞の減弱によりヘルパーT細胞が活性化、これにより、自己抗体が出現している可能性が見いだされた。この知見を基に申請者は抗PLCO抗体が非アルコール性脂肪肝炎の特異的診断マーカーとなることを検出し、特許を出願した（特願205-46367　脂肪肝疾患の患者の検査方法）。