小胞体分子シャペロン誘導を介した糖尿病腎症の抗線維化治療

内质网分子伴侣诱导抗纤维化治疗糖尿病肾病

• 批准号: 26860650
• 负责人: 乙田 敏城
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Kanazawa Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26860650/
• 关键词: 糖尿病腎症; 小胞体ストレス; 線維化; EndMT; X-box binding protein 1; microRNA

細胞内外のタンパク質の恒常性を司るメカニズム「小胞体（ER）ストレス応答」は、多様な疾患の治療標的として注目を浴びている。代表者は、今まで不明のままであった肥満がいかなる機序でERストレスとインスリン抵抗性を引き起こすのかを明らかにしている（Diabetes 2013）。今回、糖尿病腎症の進行過程で認められる腎臓の線維化において、ERストレス応答の関与に着目し研究を行った。代表者らは6週齢雄CD1マウスにストレプトゾトシン（200 mg/Kg）を単回投与し１型糖尿病（T1D）腎線維化モデルマウスを確立した。このモデルでは糖尿病誘導6ヶ月で糸球体硬化、尿細管間質の線維化が生じ、そのような腎間質の線維化は内皮間葉分化転換（EndMT）と関連していることを見出している。このT1D腎線維化モデルマウスでは、腎間質の血管内皮においてX-box binding protein 1 (XBP-1)の発現が低下していることを見出した。また近年、腎臓における様々な生理学的、病理学的応答系へのmicroRNA (miR)の関与が明らかとなってきており、前述のT1D腎線維化モデルマウスの腎臓におけるmiR microarray解析および定量的miR PCRを施行した。その結果、miR-214の発現が有意に亢進していた。miR-214はXBP-1の3’UTRと相互作用することが報告されている。以上の結果より、XBP-1の発現低下が、内皮細胞機能不全を起こし、EndMTを介して腎線維化を促進する可能性が示され、miRを含めたERストレスの制御が糖尿病腎の線維化治療の標的となることが期待される。

Cells inside and outside の タ ン パ ク qualitative の constancy を department る メ カ ニ ズ ム "small cell body (ER) ス ト レ ス 応 answer" は, many others の な disease therapeutic target と し て attention を bath び て い る. Representatives は, today ま で unknown の ま ま で あ っ た fat against が い か な る machine sequence で ER ス ト レ ス と イ ン ス リ ン resistance を lead き up こ す の か を Ming ら か に し て い る Diabetes (2013). Today back, diabetes, kidney disease の process で recognize め ら れ る renal viscera の line dimensions に お い て, ER ス ト レ ス 応 answer の masato and に mesh し を line っ た. Representatives ら は 6 weeks 齢 male which CD1 マ ウ ス に ス ト レ プ ト ゾ ト シ ン (200 mg/Kg) を 単 cast back and し type 1 diabetes (T1D) of kidney line dimensions モ デ ル マ ウ ス を establish し た. こ の モ デ ル で は diabetes induced 6 ヶ で si sphere hardening, urine tubule interstitial の line d が じ, そ の よ う な renal interstitial の line dimensions は leaf differentiation between endothelial planning in (EndMT) と masato even し て い る こ と を shows し て い る. こ の T1D renal line dimensions モ デ ル マ ウ ス で は, renal interstitial の endothelial に お い て X - box binding protein 1 (XBP - 1) の 発 now low が し て い る こ と を shows し た. ま た is crucial in recent years, kidney に お け る others 々 な 応 answer department of physiology, pathology へ の mirnas (miR) の masato Ming ら が か と な っ て き て お り, the foregoing の T1D renal line dimensions モ デ ル マ ウ ス の renal viscera に お け る miR microarray parsing お よ び miR of quantitative PCR を imposed し た. Youdaoplaceholder0 そ results, miR-214 shows が intentional に hyperactivity, <s:1> て た た. The と interaction of miR-214 <s:1> XBP-1 <s:1> 3’UTR する とが とが reports されて る る る. の above results よ り, XBP - 1 の 発 now low が insufficiency, endothelial cells を up こ し, EndMT を interface し て renal line dimensions を promote す が る possibility in さ れ, miR を containing め た ER ス ト レ ス の suppression が treating diabetes renal の line dimensions の mark と な る こ と が expect さ れ る.