Development of a platform for drug discovery by isolation and synthesis of novel natural products derived from unculturable marine cyanobacteria

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本研究では、シアノバクテリアから生産される生物活性天然物、特にペプチド系化合物に焦点をあて、米国カリフォルニア大学Gerwick教授との国際共同研究の推進を通じて、海外原産難培養性シアノバクテリアの培養方法の確立、および生物活性天然物の探索、有機合成化学による誘導体合成法の確立と構造活性相関研究へ展開することで、リード化合物創出のブレークスルーとなり得る創薬基盤の構築を目標としている。令和３年度は難培養性シアノバクテリア由来の天然物の単離、合成について検討し、以下にその概要を示す。・抗リーシュマニア活性を示す鎖状リポペプチドviridamide類の全合成を検討し、Gerwickらによって提唱された構造に誤りがあることを明らかにした。構造改訂に向けて異性体の合成を進めた結果、構成アミノ酸の立体配置に誤りがあることを見出したが、依然として天然物とNMRスペクトルが一致しないことがわかった。構造決定および構造活性相関研究に向けて、多様性指向型合成法の確立を検討している。・Gerwick研との共同研究によって構造活性相関を明らかにした抗トリパノソーマ活性をもつペプチド性天然物Iheyamide類について (J. Nat. Prod. 2021, 84, 2587.)、全合成を通じて本化合物の量的供給を達成した。さらなる生物活性を明らかにするために、合成品をもちいてエボラ出血熱とCOVID-19を対象としたウイルス感染阻害活性試験を検討している。・海洋シアノバクテリア抽出物に含まれる化合物群の分子ネットワークを構築した。この分子ネットワークを手がかりとして新規化合物を単離し、honuaiakeamide類と命名した4種の平面構造を決定した。さらに、このシアノバクテリアのゲノム解析によって予測された生合成遺伝子クラスターの一つが、これらhonuaiakeamide類の生合成を担っていることを明らかにした。