可逆的V-ATPase阻害機構の解明に向けた環状ペプチドプローブの創製と応用

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本研究では、強力かつ可逆的なV-ATPase阻害活性を示す環状ペプチド天然物デストラキシン類の作用機序解明を目的に、構造活性相関研究を基盤として、天然物と同様の生物活性を示す分子プローブの創製を検討している。2022年度は、デストラキシン類の活性発現に必要な真の官能基を特定するために、細胞内で天然物の構造に変化する誘導体（プロドラック）を設計・合成を行い、癌細胞を用いた生物活性評価を検討した。天然物の合成中間体に対して、アシル化などの修飾を施すことにより数種類のプロドラック誘導体の合成を達成した。この際、合成中間体からの誘導が困難であることがわかった構造については、部分構造から合成を行うことで、所望の誘導体を合成することに成功した。一方、側鎖にハロゲン元素を導入する際、用いる反応条件で基質が分解、または再現性が得られないという問題があり、今後さらに条件を検討して所望の誘導体を合成できる方法を見いだす必要がある。得られた誘導体については、複数の癌細胞を用いて細胞毒性を評価した。その結果、活性を示した化合物と示さなかった化合物を比較することで、活性発現に必須となる官能基の特定に至った。目的とした活性発現に必須となる官能基の特定に成功したことから、この知見を基盤として、天然物と同等の生物活性を示す環状ペプチドプローブの創製に向けて、プローブ化に必要な置換基の導入位置について検討する予定である。