Elucidation of the pathogenesis of aortic dissection caused by the alteration in microfibrils

阐明微原纤维改变引起的主动脉夹层发病机制

• 批准号: 21KK0151
• 负责人: 柳沢 裕美
• 金额: $ 12.23万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-10-07 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21KK0151/
• 关键词: ミクロフィブリル; 大動脈解離; マウスモデル; 弾性線維; シグナリング; 結合実験; 電顕; モデルマウス; 細胞外基質; 微小領域RNAシークエンス

大動脈解離は大動脈中膜で解離を生じ、広範囲に広がる病変により循環不全に陥ったり、大動脈瘤破裂に進行するため致死的になる。これまで解離と大動脈瘤の発症メカニズムは同じものだとされてきたが、現在では両者は病因的に異なると考えられている。しかし、大動脈解離の発症と進行の分子機序は未だ解明されていない。大動脈の弾性線維形成に必須のミクロフィブリルの異常による大動脈壁の脆弱性が、大動脈解離の根底をなすことが近年示唆されている。ミクロフィブリルは「組織の構築と保持」に加え、大動脈壁でのTGFbシグナル制御のハブ的役割を担っている。また、弾性線維―接着斑―細胞内骨格を介した大動脈疾患発症への関与が報告されるなど、ミクロフィブリルの新たな生物学的役割が注目されている。本研究の目的は、ミクロフィブリルの主要構成成分であるFibrillin-1の異常を有する新規大動脈解離マウス（ADマウス）を用いて、変異ミクロフィブリルと大動脈解離の分子病理学的解析を統合的に進め、大動脈解離発症予防と治療法を確立するための基盤を築くことである。そのために、ミクロフィブリルの生化学、大動脈疾患の循環遺伝学、トランスクリプトーム解析の専門家を招集し国際共同研究チームを組織し研究を遂行している。本年度は野生型と大動脈解離マウスの平滑筋細胞を単離して、Fibrillin-1, elastin、fibronectinなどの弾性線維の形成に必須な因子の分泌や弾性線維の形成過程を観察した。興味深いことに、AD平滑筋細胞では、fibronectin やfibrillin-1の分泌は、野生型と比べて10日ほど遅れて観察され、弾性線維の形成も野生型と比べて遅れていいた。ADマウス大動脈では、生後7日ですでに弾性線維の断裂が認めらており、３週、５週と断裂部が増加していくことも観察した。また、より定量的に断裂部位を観察するためにシンクロトロンによるイメージングを開始した。

Atherosclerosis is caused by the dissociation of the arterial membrane, and the disease is caused by the incomplete circulation, and the rupture of the arterial tumor is caused by the death. This is the first time that a patient has ever been diagnosed with an aortic aneurysm. The molecular mechanisms underlying the development of arterial dissociation remain unexplained. In recent years, the vulnerability of the arterial wall and the root cause of arterial dissociation have been demonstrated. The structure and maintenance of the tissue are added to the arterial wall, and the TGFb structure and maintenance of the tissue are carried out. The relationship between the development of vascular diseases and the report of new biological services in the intracellular bone matrix has been noticed. The purpose of this study is to establish a new method for the prevention and treatment of aortic dissociation by analyzing the molecular pathology of aortic dissociation. The study of biochemistry, circulatory genetics of arterial diseases, and the analysis of vascular diseases was organized and carried out by international joint research teams. This year, we investigated the secretion of essential factors for the formation of wild-type vascular smooth muscle cells, Fibrillin-1, elastin and fibronectin. The expression of fibronectin and fibrin-1 in smooth muscle cells was detected by DNA sequencing and DNA sequencing. The fracture of the main artery was observed on the 7th day after birth, and the fracture was increased on the 3rd and 5th week. The quantitative analysis of fracture site is carried out.

项目成果

Amsterdam UMC/Ghent University Hospital(ベルギー)

阿姆斯特丹 UMC/根特大学医院（比利时）

細胞外マトリクスと血管壁の維持機構

细胞外基质和血管壁的维持机制

• 发表时间: 2023
• 作者: 木村健一;柳沢裕美;柳沢 裕美
• 通讯作者: 柳沢 裕美

マルファン症候群モデルマウスを用いた大動脈解離発症メカニズムの解明

使用马凡氏综合征模型小鼠阐明主动脉夹层的发病机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 木村健一;本山絵理;石井柳太郎;杉山夏緒里;山城義人;神吉佐智子;柳沢裕美
• 通讯作者: 柳沢裕美

ゲント大学(ベルギー)

根特大学（比利时）

ワシントン大学/オレゴン州立大学/ニューヨーク大学(米国)

华盛顿大学/俄勒冈州立大学/纽约大学（美国）