Elucidation of the pathogenesis of aortic dissection caused by the alteration in microfibrils

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大動脈解離は大動脈中膜で解離を生じ、広範囲に広がる病変により循環不全に陥ったり、大動脈瘤破裂に進行するため致死的になる。これまで解離と大動脈瘤の発症メカニズムは同じものだとされてきたが、現在では両者は病因的に異なると考えられている。しかし、大動脈解離の発症と進行の分子機序は未だ解明されていない。大動脈の弾性線維形成に必須のミクロフィブリルの異常による大動脈壁の脆弱性が、大動脈解離の根底をなすことが近年示唆されている。ミクロフィブリルは「組織の構築と保持」に加え、大動脈壁でのTGFbシグナル制御のハブ的役割を担っている。また、弾性線維―接着斑―細胞内骨格を介した大動脈疾患発症への関与が報告されるなど、ミクロフィブリルの新たな生物学的役割が注目されている。本研究の目的は、ミクロフィブリルの主要構成成分であるFibrillin-1の異常を有する新規大動脈解離マウス（ADマウス）を用いて、変異ミクロフィブリルと大動脈解離の分子病理学的解析を統合的に進め、大動脈解離発症予防と治療法を確立するための基盤を築くことである。そのために、ミクロフィブリルの生化学、大動脈疾患の循環遺伝学、トランスクリプトーム解析の専門家を招集し国際共同研究チームを組織し研究を遂行している。本年度は野生型と大動脈解離マウスの平滑筋細胞を単離して、Fibrillin-1, elastin、fibronectinなどの弾性線維の形成に必須な因子の分泌や弾性線維の形成過程を観察した。興味深いことに、AD平滑筋細胞では、fibronectin やfibrillin-1の分泌は、野生型と比べて10日ほど遅れて観察され、弾性線維の形成も野生型と比べて遅れていいた。ADマウス大動脈では、生後7日ですでに弾性線維の断裂が認めらており、３週、５週と断裂部が増加していくことも観察した。また、より定量的に断裂部位を観察するためにシンクロトロンによるイメージングを開始した。