自然炎症に起因する心不全発症進展メカニズムの解明と治療標的の同定

阐明自然炎症引起的心力衰竭发展机制并确定治疗靶点

• 批准号: 21K21350
• 负责人: 大宮 茂幹
• 金额: $ 36.86万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Home-Returning Researcher Development Research)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-02-18 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K21350/
• 关键词: 自然炎症; 心不全; ミトコンドリアDNA; メチル化; サイトカイン; サイトカインｍRNA

本研究課題においては、以下に示す4つの仮説I)、II)、III)およびIV)を証明する。I) ミトコンドリアDNA (mtDNA) のメチル化が転写レベルや心臓における炎症反応の程度に影響を与える。II) Deoxyribonuclease II (DNase II) によるmtDNAの分解が心不全の発症および進展を抑制する。III) Tristetraprolin (TTP) によるサイトカインmRNAの分解は心不全の発症進展を抑制する。IV) NLRP3インフラマソームは心不全の発症および進展に関与する。I)について、心臓リモデリング中に心筋細胞内のmtDNAがメチル化されるか検討するため、野生型マウスの大動脈縮窄術 (TAC) による圧負荷または左冠動脈結索による心筋梗塞 (MI) モデルの心臓サンプルを、それぞれのShamサンプルと共に収集した。TACは術後１週および４週に、MIは術後３日および２週にサンプルを収集した。mtDNAのメチル化につきバイサルファイトシークエンス法にて検討する。mtDNA methyltransferase (DNMT) 1(mtDNMT1)欠損マウスは繁殖を進めている。II)につき心筋細胞特異的DNase II過剰発現マウスを、III)につき心筋細胞特異的TTP欠損マウスをTACに供したところ、野生型マウスに比して前者は心エコー上心拡大や心機能低下の程度が抑制されていたが、後者はそれらが悪化していた。生化学的および組織学的手法で両マウスの表現型の確定を要する。IV) 心筋細胞特異的NLRP3欠損マウスを繁殖させている。心臓においては線維芽細胞におけるNLRP3の発現量は心筋細胞に比して多いことから、心臓線維芽細胞特異的NLRP3欠損マウスも作製して繁殖をすすめている。並行して両マウスをTACに供与して表現型を検討している。

This research topic is based on the following proofs: I), II), III) and IV). I) Mitochondrion DNA (mtDNA) のメチル化が転WRITE レベルや心臓におけるThe degree of inflammation reaction is affected by を and える. II) Deoxyribonuclease II (DNase II) によるmtDNA の decomposition が cardiac insufficiency の発 syndrome お よ び を す る inhibition. III) Tristetraprolin (TTP) inhibits the decomposition of mRNA and inhibits the progression of cardiac insufficiency. IV) NLRP3 インフラマソームはcardiac insufficiency の発 syndrome および progress に关与する. I) について, 心臓リモデリング中にcardiocardial cells のmtDNA がメチル化されるか検するため, wild type マウスの aortic coarctation (TAC) Myocardial infarction (MI) due to pressure load and left coronary artery knotモデルの心臓サンプルを、それぞれのShamサンプルと公にCollectionした. TAC is used for 1 week after surgery and 4 weeks after surgery, and MI is used for 2 weeks of surgery 3 days after surgery. mtDNAのメチル化につきバイサルファイトシークエンス法にて検柁る. mtDNA methyltransferase (DNMT) 1 (mtDNMT1) is the result of loss of DNA methyltransferase (DNMT). II)につきcardiac cell-specific DNase II excessive sclerosis, III) myocardial cell-specific TTP deficiency マウスをTAC stagnation, wild-type マウスに比してThe former is a は心エコー上心拡大やThe degree of reduced heart function is suppressed されていたが, and the latter is a はそれらが悪化していた. The method of biochemistry and histology is necessary to determine the phenotype. IV) Myocardial cell-specific NLRP3 impairs the proliferation of myocardial cells. There are more cells in the heart muscle than in the heart muscle.から、The heart line fibroblast-specific NLRP3 is defective in the production and reproduction of してをすすめている. Parallel して両マウスをTACにprovide and してphenotype を検検している.

项目成果

King's College London(英国)

伦敦国王学院（英国）

Sustained Increase in Cytokine mRNA in Cardiomyocytes Contributes to Cardiomyocyte Death and Inflammation in the Development of Heart Failure

心肌细胞中细胞因子 mRNA 的持续增加导致心力衰竭发展中的心肌细胞死亡和炎症

• 发表时间: 2023
• 作者: Akazawa Yasuhiro;Taneike Manabu;Ueda Hiromichi;Kitazume-Taneike Rika;Murakawa Tomokazu;Sugihara Ryuta;Yorifuji Hiroki;Nishida Hiroki;Mine Kentaro;Hioki Ayana;Omiya Shigemiki;Nakayama Hiroyuki;Yamaguchi Osamu;Yoshimori Tamotsu;Sakata Yasushi;Otsu Kinya;大宮茂幹
• 通讯作者: 大宮茂幹