がん細胞選択的に毒性を発現する二核銅錯体の開発及びその構造と活性の因果関係の解明

开发对癌细胞选择性表现出毒性的双核铜络合物,并阐明其结构和活性之间的因果关系

基本信息

  • 批准号:
    22KJ2996
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.47万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2023-03-08 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

申請者は、昨年迄にフェノールの2,6位に環状アミンのcyclen、4位にDNA標的フェナントニル基をamide-tetherで導入した配位子の二核銅錯体では、DNA標的を持たないオリジナルの二核銅錯体に比べてがん細胞選択的細胞毒性が大きく向上することを見出した。今年度は、がん細胞選択的細胞毒性に及ぼすDNA標的部位の役割の明確化に向け、DNA標的部位とPEG鎖長を変えた新規錯体を合成した。その結果、鎖長が短い錯体がDNA二本鎖切断(dsb)を促進、がん細胞選択的細胞毒性が向上した。また、フェナントニル基の代わりにメチル基を導入した錯体は、PEG鎖の効果でdsbは促進したが、細胞毒性は低かった。以上より、DNAに結合するフェナントニル基を持つ錯体は、細胞内でもDNAと特異的に結合して細胞毒性を大きく向上することが分かった。さらに、FACS、共焦点顕微鏡による細胞内挙動の可視化、カスパーゼ活性評価により、フェナントニル基を持つ錯体はミトコンドリアに集積後、ミトコンドリアDNA切断によるアポトーシス誘導が確認された。この成果は第55回酸化反応討論会で発表し、ポスター賞を受賞した。また、がん細胞は抗酸化物質濃度が高いことに着目し、ビス(2-ピリジルメチル)アミンをamide-tetherで導入した二核銅錯体がAscNa存在下で酸素分子の還元的活性化でdsbを促進することを見出した。これはロブソン型配位子の二核銅錯体や抗がん剤ブレオマイシンを模倣したN4Pyの単核鉄錯体に比べて遥かに高いdsbを示した。また、ITCやUV-vis等の測定から、このdsbにはDNA結合モードの重要性が示唆された。この成果は錯体化学会第72回討論会とAsBIC10で発表し、後者でポスター賞を受賞した。また、この研究はBull. Chem. Soc. Jpn.に掲載され、優秀論文に選出された。
The applicant has shown that, since last year, the binuclear copper complex with the ligand introduced into the cyclen at position 2 and 6 and the amide-tether at position 4 of the DNA target has greater cytotoxicity than the binuclear copper complex with the ligand introduced into the cyclen at position 4. This year, the cytotoxicity of cell selection and the identification of DNA target sites, DNA target sites and PEG lock length, and the synthesis of new DNA targets As a result, the length of the lock is short, the DNA double lock cleavage (dsb) is promoted, and the cytotoxicity of the cell selection is increased. In addition, the introduction of PEG into the system can promote cytotoxicity. The above DNA binding is based on DNA binding in cells and cells, and specific DNA binding is highly cytotoxic. In addition, FACS, confocal microscopy, visualization of intracellular motion, detection of cell activity, detection of cell DNA fragmentation, detection of cell DNA fragmentation, and identification of cell DNA fragmentation. The results of the 55th round of the acidification seminar were presented and rewarded. In the presence of AscNa, the activation of acid molecules is promoted by the introduction of amide-tether in the presence of AscNa. This is the case for binuclear copper complexes with N4-Py ligands. The importance of DNA binding in the determination of ITC, UV-vis, etc. is demonstrated. The 72nd Symposium of the Chemical Society of the United States of America was held in Beijing on April 10, 2002. Pull. Chem. Soc. Jpn. Reveal and select excellent papers.

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
DNA Double Strand Breaks via Reductive O2-Activation by Dicopper Complex: Large Acceleration by Introducing an Intercalator as DNA Binding Site
通过二铜复合物还原性 O2 激活 DNA 双链断裂:通过引入嵌入剂作为 DNA 结合位点大幅加速
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Machi Hata;Hiroyuki Matsumoto;Yutaka Hitomi;Masahito Kodera
  • 通讯作者:
    Masahito Kodera
Burst of DNA Double Strand Break by a Dicopper Complex with p-Cresol-2,6-Bis(dpa) Amide-Tether Ligand via Reductive O2-Activation
具有 p-Cresol-2,6-Bis(dpa) 酰胺系链配体的二铜复合物通过还原性 O2 激活导致 DNA 双链断裂的爆发
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Machi Hata;Yutaka Hitomi;Masahito Kodera
  • 通讯作者:
    Masahito Kodera
Burst of DNA Double-Strand Breaks by Dicopper(II) Complex with a p-Cresol-2,6-Bis(amide-tether-dpa) Ligand via Reductive O2-Activation
Dicopper(II) 复合物与 p-Cresol-2,6-Bis(amide-tether-dpa) 配体通过还原性 O2 激活导致 DNA 双链断裂的爆发
  • DOI:
    10.1246/bcsj.20220246
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Machi Hata;Yuki Kadoya;Yutaka Hitomi;and Masahito Kodera
  • 通讯作者:
    and Masahito Kodera
がん細胞選択的細胞毒性を示す二核銅錯体の細胞死誘導機構の解明
阐明具有癌细胞选择性细胞毒性的双核铜配合物的细胞死亡诱导机制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Machi Hata;Hiroyuki Matsumoto;Yutaka Hitomi;Masahito Kodera;畑 真知・浦野 泰臣・人見 穣・野口 範子・小寺 政人
  • 通讯作者:
    畑 真知・浦野 泰臣・人見 穣・野口 範子・小寺 政人
がん細胞選択的毒性を示す二核銅錯体の開発:DNA標的の役割と最適化
具有癌细胞选择性毒性的双核铜配合物的开发:DNA靶标的作用和优化
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Machi Hata;Yutaka Hitomi;Masahito Kodera;畑 真知・人見 穣・小寺 政人
  • 通讯作者:
    畑 真知・人見 穣・小寺 政人
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畑 真知其他文献

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