がん細胞選択的に毒性を発現する二核銅錯体の開発及びその構造と活性の因果関係の解明

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申請者は、昨年迄にフェノールの2,6位に環状アミンのcyclen、4位にDNA標的フェナントニル基をamide-tetherで導入した配位子の二核銅錯体では、DNA標的を持たないオリジナルの二核銅錯体に比べてがん細胞選択的細胞毒性が大きく向上することを見出した。今年度は、がん細胞選択的細胞毒性に及ぼすDNA標的部位の役割の明確化に向け、DNA標的部位とPEG鎖長を変えた新規錯体を合成した。その結果、鎖長が短い錯体がDNA二本鎖切断(dsb)を促進、がん細胞選択的細胞毒性が向上した。また、フェナントニル基の代わりにメチル基を導入した錯体は、PEG鎖の効果でdsbは促進したが、細胞毒性は低かった。以上より、DNAに結合するフェナントニル基を持つ錯体は、細胞内でもDNAと特異的に結合して細胞毒性を大きく向上することが分かった。さらに、FACS、共焦点顕微鏡による細胞内挙動の可視化、カスパーゼ活性評価により、フェナントニル基を持つ錯体はミトコンドリアに集積後、ミトコンドリアDNA切断によるアポトーシス誘導が確認された。この成果は第55回酸化反応討論会で発表し、ポスター賞を受賞した。また、がん細胞は抗酸化物質濃度が高いことに着目し、ビス(2-ピリジルメチル)アミンをamide-tetherで導入した二核銅錯体がAscNa存在下で酸素分子の還元的活性化でdsbを促進することを見出した。これはロブソン型配位子の二核銅錯体や抗がん剤ブレオマイシンを模倣したN4Pyの単核鉄錯体に比べて遥かに高いdsbを示した。また、ITCやUV-vis等の測定から、このdsbにはDNA結合モードの重要性が示唆された。この成果は錯体化学会第72回討論会とAsBIC10で発表し、後者でポスター賞を受賞した。また、この研究はBull. Chem. Soc. Jpn.に掲載され、優秀論文に選出された。