アミロイドβの脳部位特異的な沈着に関わる脂質代謝遺伝子と脳内脂質の探索

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アルツハイマー病（AD）の発症原因であると考えられているアミロイドβ（Aβ）斑は，病態の進行とともに中心部にコアを持つAβ斑に変化する．本研究では，Aβ斑形成への関与が示唆されている脂質代謝関連遺伝子であるLDL受容体関連タンパク（LRP）ファミリー遺伝子に着目し，脳領域特異的な脂質代謝の違いやその恒常性の破綻が，Aβ斑の産生や凝集形態に関与する可能性を明らかにする．本年度は，LRPに対する6種類の抗体を用いた免疫組織染色を行い，Aβ斑が形成されるAPP-KIマウス脳内の反応性アストロサイトでLRPファミリー遺伝子の一つが強く発現していることを確認した．反応性アストロサイトはAβ斑の出現に先行して，脳内で増加することが報告されている．LRPファミリー遺伝子の中には，脳内のAβを血液中，脳脊髄液中に排出する作用を持つ遺伝子もあることから，反応性アストロサイトで発現しているこのLRPファミリー遺伝子が，Aβ斑の形成や凝集形態に関与している可能性が考えられる．そこでアストロサイト特異的にこの遺伝子の発現を操作することで，Aβ斑の凝集形態や関連病理が増悪化，あるいは軽減されるかを検討することにした．Aβ斑の凝集形態や関連病理の増悪化に対するLRPファミリー遺伝子の関与を検証するために，マウス脳内でアストロサイト特異的に発現し，LRPファミリー遺伝子の発現抑制，過剰発現させるためのアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクター作製とその実験系の確立を行った．