Zentrale cholinerge Funktionen in hAChE-transgenen Mäusen und Ratten mit neuronalen Transplantaten: Ein Beitrag zur Charakterisierung von Tiermodellen und therapeutischen Ansätzen der Alzheimerschen Demenz

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Das Projekt erforscht an drei Tiermodellen die Aktivität und Funktion zentraler cholinerger Fasern im Hippokampus der Ratte bzw. Maus und ihre Beeinflussung durch Pharmaka und neuronale Transplantate. Der klinische Hintergrund des Projekts ist die Alzheimersche Demenz, bei der ein enger Zusammenhang zwischen zentraler cholinerger Dysfunktion und der Einschränkung kognitiver Leistungen besteht. Morbus Alzheimer geht mit Ablagerungen von Amyloidpeptiden einher, die Spaltprodukte des AmyloidVorläuferproteins APP sind. APP-Knockout-Mäuse weisen Veränderungen der neuronalen Plastizität im Hippokampus auf. Wir werden untersuchen, ob diese Veränderungen mit Störungen zentraler cholinerger Parameter (Freisetzung von Acetylcholin (ACh), hochaffine Cholinaufnahme, Expression der ACh-Esterase) und der kognitiven Fähigkeiten einhergehen. In NOS-Knockout-Mäusen wollen wir die Funktion cholinerger Mechanismen analysieren und prüfen, welche NO-Synthase-Isoform für die schon beschriebene, NO-bedingte Stimulation der ACh-Freisetzung im Gehirn verantwortlich ist. 192IgG-Saporin bewirkt eine selektive Degeneration cholinerger hippokampaler und kortikaler Fasern. In Saporin-läsionierten Ratten, die cholinerge neuronale Transplantate tragen, prüfen wir den Einfluss des Transplantats auf die hippokampale ACh-Freisetzung und ihre (normalerweise ausgeprägte) Modulierbarkeit durch serotoninerge Pharmaka. - Wir erwarten, dass die untersuchten Tiermodelle unser Verständnis des Zusammenhangs zwischen kognitiven Leistungen und der Funktion zentraler cholinerger Bahnen unter pathophysiologischen und pharmakologischen Bedingungen wesentlich erweitern.