Alternative signaling pathways to CGRP in the generation of migraine attacks
偏头痛发作中 CGRP 的替代信号通路
基本信息
- 批准号:511904807
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:WBP Fellowship
- 财政年份:2022
- 资助国家:德国
- 起止时间:2021-12-31 至 2022-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Migraine is a frequent and debilitating neurological disease with a complex pathophysiology. The neuropeptide calcitonin gene-related peptide (CGRP) plays a crucial role in the generation of migraine attacks. During a migraine attack, CGRP is released from trigeminal afferents and triggers an inflammatory response. In recent years, monoclonal antibodies against the CGRP signaling pathway have proven effective in migraine prevention. However, not all patients respond to CGRP-targeted treatment. Approximately 20% of patients treated with CGRP(-receptor) antibodies show no change in their migraine frequency and even good responders still report frequent migraine attacks. Migraine provocation studies have shown that only two-thirds of patients develop a migraine attack after intravenous administration of CGRP. This suggests that other molecular signaling pathways besides CGRP are involved in the development of migraine attacks. A current pathophysiological model proposes the opening of adenosine triphosphate-sensitive potassium (KATP) channels as the final step in the intracellular signaling cascade of migraine. Indeed, the KATP channel opener levcromakalim triggered migraine attacks in all examined patients. Various inflammatory neuropeptides can lead to the opening of KATP channels by binding to G-protein-coupled receptors. These include, besides CGRP, pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP-38) and other members of the calcitonin family such as adrenomedullin and amylin.The aim of this project is to investigate these other nociceptive signaling pathways in the development of migraine attacks. To prevent the activation of the CGRP pathway, the CGRP receptor will be blocked by the monoclonal antibody erenumab. The project consists of two subprojects. The first subproject is a placebo-controlled provocation study with levcromakalim in patients receiving erenumab therapy. According to the presented pathophysiogical model, migraine attacks triggered by levcromakalim should bypass a blockade of the CGRP receptor. The activation of KATP channels by other neuropeptides could explain why patients still develop frequent migraine attacks under erenumab treatment. The second subproject investigates changes in PACAP-38, adrenomedullin and amylin concentrations under erenumab therapy. The blockade of the CGRP receptor could lead to compensatory upregulation of these nociceptive signaling pathways. On the other hand, if these pathways are truly independent, no relevant changes are expected. The investigation of alternative inflammatory signaling pathways is crucial to explain the interindividual differences in the therapeutic response to CGRP-targeted therapies. Dissecting these molecular mechanisms will help identify new therapeutic approaches for the preventive treatment of migraine.
偏头痛是一种常见的神经系统疾病,具有复杂的病理生理机制。神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)在偏头痛发作的发生中起重要作用。在偏头痛发作期间,降钙素基因相关肽从三叉神经传入神经释放,并触发炎症反应。近年来,针对CGRP信号通路的单抗已被证明在预防偏头痛方面有效。然而,并非所有患者对CGRP靶向治疗都有反应。在接受CGRP(受体)抗体治疗的患者中,大约20%的患者偏头痛频率没有变化,即使反应良好的患者也报告了频繁的偏头痛发作。偏头痛激发研究表明,只有三分之二的患者在静脉注射降钙素基因相关肽后发生偏头痛发作。这表明,除CGRP外,其他分子信号通路也参与了偏头痛发作的发生。目前的病理生理学模型认为,三磷酸腺苷敏感钾(KATP)通道的开放是偏头痛细胞内信号级联反应的最后一步。事实上,KATP通道开放剂左克罗卡林在所有接受检查的患者中都引发了偏头痛发作。多种炎性神经肽通过与G蛋白偶联受体结合,导致KATP通道开放。除了降钙素基因相关肽外,还包括垂体腺苷环化酶激活多肽(PACAP-38)和降钙素家族的其他成员,如肾上腺髓质素和阿米林。本项目的目的是研究这些其他伤害性信号通路在偏头痛发作发展中的作用。为了防止CGRP途径的激活,CGRP受体将被单抗erenomab阻断。该项目由两个子项目组成。第一个子项目是一项安慰剂对照的挑衅研究,在接受埃伦单抗治疗的患者中使用左克罗卡林。根据目前的病理生理学模型,左克罗卡林引发的偏头痛发作应该绕过CGRP受体的阻断。其他神经肽对KATP通道的激活可以解释为什么在埃伦单抗治疗下,患者仍然会出现频繁的偏头痛发作。第二个子项目调查在埃伦单抗治疗下PACAP-38、肾上腺髓质素和胰淀素浓度的变化。CGRP受体的阻断可能导致这些伤害性信号通路的代偿性上调。另一方面,如果这些途径真的是独立的,预计不会发生相关变化。对替代炎症信号通路的研究对于解释对CGRP靶向治疗的治疗反应的个体差异至关重要。剖析这些分子机制将有助于确定偏头痛预防性治疗的新治疗方法。
项目成果
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