Fibronektin-Glomerulopathie: Identifizierung und molekulare Charakterisierung des verantwortlichen Gens

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(Wortlaut des Antrags)Das Forschungsvorhaben dient der Identifikation eines Gens für Fibronektin-Glomerulopathie (GFND) durch Positionsklonierung. Die GFND ist eine autosomal-dominante Nierenerkrankung, welche mit Mikrohämaturie, Albuminurie und arterieller Hypertension zum terminalen Nierenversagen in der 2.-4. Lebensdekade führt. Die Erkrankung ist durch massive Ablagerung von Fibronektin in der Glomerulären Basalmembran gekennzeichnet. Das Auftreten von Nierenkarzinom und einer Rekurrenz im Transplantat bedingen ein zusätzliches Interesse an der Aufklärung der Pathogenese. In Vorarbeiten wurden mehrere Kandidatengene ausgeschlossen und durch eine Gesamt-Genomanalyse ein Genort für GFND auf Chromosom 1q32-q42 kartiert, innerhalb des "regulator of complement activation (RCA)"-Gencluster. Die kritische Region wurde in einem kompletten YAC- und einem partiellen PAC-Contig kloniert. Aus einem klinisch sehr gut charakterisierten Stammbaum mit 13 betroffenen Individuen stehen 99 DNA-Proben zur Verfügung. Es soll nun das Gen für GFND durch weitere Eingrenzung der kritischen Region und Kandidatengenanalyse identifiziert werden. Hieraus werden Aufschlüsse über pathogenetische Mechanismen der GFND und anderer Glomerulopathien erwartet sowie erste Ansätze für eine mögliche therapeutische Beeinflussung der Erkrankung.