Elucidating Nephrocystin Function by Targeted Disruption of the NPHP1 Gene

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Die Nephronophthise (NPH), eine autosomal-rezessive zystische Nierenerkrankung, ist eine der häufigsten genetisch bedingten Ursachen für chronisches Nierenversagen. Es besteht eine Störung der Integrität von Tubuluszellen und Basalmembran, eine interstitielle Fibrose und Zysten. Wir haben kürzlich das für NPH-Typ 1 verantwortliche Gen identifiziert. Sein Genprodukt Nephrocystin enthält eine "src-homology 3"-Domäne. Wir isolierten die "full-length"-NPHP1-cDNA der Maus. Expressionsstudien ergaben eine niedrige aber ubiquitäre Expression in allen embryonalen Entwicklungsstadien. In adultem Gewebe lag die stärkste Expression in Testis vor. Mehrere Befunde legen nahe, daß die histologischen Veränderungen bei NPH durch eine Funktionsstörung in der Zell-Matrix-Signaltransduktion an fokalen Adhäsionen zustandekommt. Innerhalb des Forschungsvorhabens soll ein "knockout"-Mausmodell des NPHP1-Gens generiert und phänotypisch charakterisiert werden. Da Nephrocystin ein neuartiges Genprodukt darstellt, erwarten wir neue Aufschlüsse über Aspekte der Zell-Matrix-Interaktion und der Zell-Zell-Signaltransduktion in der sich entwickelnden und der adulten Niere.