皮膚免疫担当細胞のアトピー性皮膚炎発症に果たす役割の解明

阐明皮肤免疫细胞在特应性皮炎发展中的作用

• 批准号: 13J02446
• 负责人: 中島 沙恵子
• 金额: $ 2.76万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J02446/
• 关键词: アトピー性皮膚炎; 皮膚免疫担当細胞; フィラグリン; マウスモデル; 皮膚; インターロイキン17A; Flaky tailマウス

アトピー性皮膚炎（Atopic dermatitis; AD）は慢性的な痒みを伴う炎症性皮膚疾患である。表皮角化細胞に発現するフィラグリン遺伝子の変異とAD有病率に相関関係を持ち、さらに角層の外層部ではフィラグリンの分解産物であるアミノ酸とその誘導体が天然保湿因子(Natural moisturizing factor; NMF)として角層の水分量とpHの維持に働く。多くのサイトカインは，細胞表面のサイトカイン受容体に結合し下流のJAK-STAT経路の活性化を介してその生理作用を発現させる。JAK阻害薬は強力な抗炎症作用を示し，免疫・炎症性疾患の新薬として期待されているが，これまでJAK阻害薬の表皮に対する作用は検討されておらず，バリア機能への効果は不明である。そこで、JAK阻害薬によるTh2サイトカインシグナルの抑制作用が皮膚バリア機能の改善に繋がるとの仮説を立て，表皮角化細胞のフィラグリン産生および皮膚バリア機能に対するJAK阻害薬 (JTE-052) の効果について検討を行った。Th2サイトカイン（IL-4およびIL-13）は，フィラグリンを含む表皮分化関連遺伝子の発現を低下させ、JTE-052を添加することによって，これら遺伝子発現の低下は改善した。さらに， JTE-052はTh2サイトカイン添加により低下したプロフィラグリンタンパクおよびフィラグリン単体の産生を蛋白レベルで促進した。これらの結果は，JTE-052がTh2サイトカインによって抑制される表皮分化を改善させ，フィラグリンタンパクの産生を促進することを示唆する。さらにJTE-052は，免疫不全マウスに移植したヒト皮膚組織に対してもフィラグリン産生を促進した。これらの結果から，JTE-052は表皮角化細胞に作用し，AD患者での低下した皮膚バリア機能を改善する可能性が示された。

Atopic dermatitis (AD) is a chronic itchy skin disease associated with inflammatory skin disease. The correlation between the production of keratinocytes and the variation of protein and AD incidence was also studied. The results showed that the degradation products of keratinocytes in the outer layer of keratinocytes were related to the natural moisturizing factor (NMF) and the water content of keratinocytes and pH maintenance. The physiological role of JAK-STAT pathway in the activation of cell surface receptors is developed. JAK inhibitors have shown potent anti-inflammatory effects, and are expected to be new agents in immune and inflammatory disorders. However, JAK inhibitors are expected to act on the epidermis, and their functional effects are unknown. In this paper, JAK Inhibitor Th2-cell Inhibitory Effect on Skin Loss Function is discussed, and the effect of JAK Inhibitor (JTE-052) on Skin Loss Function is discussed. Th2 protein (IL-4 and IL-13) was found to be associated with lower expression of epidermal differentiation related genes, and JTE-052 was added to improve the expression of epidermal differentiation related genes. In addition, JTE-052 promotes the production of Th2 protein molecules by increasing their protein content. The results showed that JTE-052 could inhibit epidermal differentiation and promote epidermal differentiation in Th2 cells. JTE-052 promotes the production of immune deficiency tissue by transplantation. These results suggest that JTE-052 may act on epidermal keratinocytes and may improve skin function in AD patients.

项目成果

Resolvin E1 inhibits dendritic cell migration in the skin and attenuates contact hypersensitivity responses.

• DOI: 10.1084/jem.20150381
• 发表时间: 2015-10-19
• 期刊: The Journal of experimental medicine
• 作者: Sawada Y;Honda T;Hanakawa S;Nakamizo S;Murata T;Ueharaguchi-Tanada Y;Ono S;Amano W;Nakajima S;Egawa G;Tanizaki H;Otsuka A;Kitoh A;Dainichi T;Ogawa N;Kobayashi Y;Yokomizo T;Arita M;Nakamura M;Miyachi Y;Kabashima K
• 通讯作者: Kabashima K