肝内免疫監視不全の回復と抗体関連型拒絶反応を応用した肝癌に対する新規治療法の開発

开发一种新的肝癌治疗方法，利用肝内免疫监视受损和抗体相关排斥反应的恢复

• 批准号: 15K08991
• 负责人: 山際 訓
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15K08991/
• 关键词: 肝細胞癌; NK細胞; 自然リンパ球; 液性免疫

ナチュラルキラー（NK）細胞と自然リンパ球（ILCs）およびNK細胞機能に影響する液性免疫に着目して，肝細胞癌（HCC）発癌・再発に関与する免疫病態，特に肝内免疫監視不全を分子・細胞レベルで解明することを目的とした研究を当初の研究計画に沿って実施した。１．研究対象の選定，同意を得た上での肝組織と末梢血の採取，臨床データのまとめ　→　HCC症例とHCC非合併慢性ウイルス性肝炎症例，および対照群として自己免疫性肝疾患症例より適切に肝組織と末梢血の採取を行い，研究に使用するとともにHCC再発の有無など臨床データのまとめと経過観察を継続中である。２．肝組織と末梢血より分離したNK細胞やILCsにおける細胞傷害性リガンド，サイトカイン・ケモカインレセプターの発現解析　→　フローサイトメトリーと免疫組織染色によりNK細胞機能に関与する分子を中心に検討するとともに，液性免疫に対する重要な調節作用を持つ濾胞性ヘルパーT（Tfh）細胞にも着目して解析を追加し，Tfh細胞分画の中でCCR7陰性PD-1陽性Tfh分画が自己免疫性肝炎の病態と関連することを見出し，現在，英文論文を投稿中である。３．肝細胞癌株と血管内皮細胞株に対する細胞傷害活性，特に抗体添加による効果の解析　→　末梢血から磁気ビーズにて分離したNK細胞を用いて，各種肝癌細胞株に対する細胞傷害活性と抗MHC class I-related chain A（MICA）抗体の添加による作用を確認するとともに，血管内皮細胞株を用いて同様の実験を進めている。４．抗MICA抗体のallele解析　→　血清中に抗MICA抗体が陽性となるHCC症例について，抗体が認識するallele解析済みの症例では自己のMICA以外のalleleに対する抗体が多く認められた。

ナ チ ュ ラ ル キ ラ ー (NK) cells と natural リ ン パ ball (ILCs) お よ び NK cells function に influence す る fluid immunity に with mesh し て, hepatocellular carcinoma (HCC) 発 · again 発 に masato and す る immune pathology, Trevor に intrahepatic immune surveillance insufficiency を molecular, cellular レ ベ ル で interpret す る こ と を purpose と し た を の original study plan に along っ て be applied し た. 1. Study like の selected seaborne, agreed to を た on で の の と peripheral blood take the liver tissue, clinical デ ー タ の ま と め - HCC cases と HCC than merging chronic ウ イ ル ス sex hepatitis cases, お よ び according to group of seaborne と し て own autoimmune liver disease cases よ り appropriate に liver tissue の と peripheral blood taken を い, Study using す に る と と も に HCC again 発 の presence of な ど clinical デ ー タ の ま と め と 経 too 観 examine を 継 続 in で あ る. 2 Liver tissue よ と peripheral blood separation り し た NK cells や ILCs に お け る cell damaging リ ガ ン ド, サ イ ト カ イ ン · ケ モ カ イ ン レ セ プ タ ー の 発 parsing - now フ ロ ー サ イ ト メ ト リ ー と immunohistochemical staining に よ り NK cells function に masato and す る molecular を center に beg す 検 る と と も に, Fluid immunity に す seaborne る important な regulation を hold つ follicular sex ヘ ル パ ー T cells (Tfh) に も with mesh し て parsing を し, additional points draw の Tfh cells で positive Tfh points when the CCR7 negative PD - 1 draw が oneself immunity hepatitis の pathological と masato even す る こ と を see し, now, English thesis contribute を で あ る. 3 Hepatocellular carcinoma (HCC) strains と endothelial cell lines に す seaborne る cell damage activity, add special に antibody に よ る unseen fruit の か parsing and peripheral blood ら magnetic 気 ビ ー ズ に て separation し た NK cells を using い て, Cell damage activity all sorts of liver cancer cell lines に す seaborne る と resistance to MHC class I - related chain A (MICA) antibody の add に よ る role を confirm す る と と も に, vascular endothelial cell line を with い て with others の be 験 を into め て い る. 4 MICA antibodies の resistance allele and parsing に MICA resistance in serum antibody が positive と な る HCC cases に つ い て, antibody が know す る allele parsing 済 み の cases で は himself の MICA outside の allele に す seaborne る antibody が く to recognize more め ら れ た.

项目成果

DJ-1 labeling index is a novel diagnostic biomarker for predicting progression of nonalcoholic steatohepatitis

DJ-1 标记指数是一种用于预测非酒精性脂肪性肝炎进展的新型诊断生物标志物

• 发表时间: 2015
• 作者: Masaaki Takamura;Satoshi Yamagiwa;Yasunobu Matsuda;Minoru Nomoto;Toshifumi Wakai;Shuji Terai
• 通讯作者: Shuji Terai

Possible involvement of activating follicular helper T cells in autoimmune hepatitis

激活滤泡辅助 T 细胞可能参与自身免疫性肝炎

• 发表时间: 2015
• 作者: Kimura N;Yamagiwa S;Honda H;Setsu T;Tominaga K;Kamimura H;Takamura M;Terai S
• 通讯作者: Terai S

Frequency of CCR7-PD-1+ follicular helper T cell subset as a possible diagnostic marker of autoimmune hepatitis

CCR7-PD-1 滤泡辅助 T 细胞亚群的频率作为自身免疫性肝炎的可能诊断标志物

• 发表时间: 2016
• 作者: 渡邉雄介;土屋淳紀;寺井崇二;佐藤俊朗;土屋淳紀;Toshiro Sato;山際訓
• 通讯作者: 山際訓

The efficacy and safety of telaprevir- and simeprevir-based triple therapies for older patients with chronic hepatitis C

基于特拉匹韦和西美匹韦的三联疗法对老年慢性丙型肝炎患者的疗效和安全性

• 发表时间: 2016
• 作者: Yamagiwa S;Ishikawa T;Waguri N;Sugitani S;Kamimura K;Tsuchiya A;Takamura M;Kawai H;Terai S.
• 通讯作者: Terai S.

当科と関連施設に於けるC型慢性肝炎に対するIFN治療後発癌の現状

我科及相关机构慢性丙型肝炎干扰素治疗后癌变现状

• 发表时间: 2015
• 作者: Kimura N;Yamagiwa S;Honda H;Setsu T;Tominaga K;Kamimura H;Takamura M;Terai S;薛 徹，山際 訓，横尾 健，上村博輝，兼藤 努，上村顕也，土屋淳紀，高村昌昭，川合弘一，須田剛士，石川 達，阿部聡司，吉田俊明，寺井崇二
• 通讯作者: 薛 徹，山際 訓，横尾 健，上村博輝，兼藤 努，上村顕也，土屋淳紀，高村昌昭，川合弘一，須田剛士，石川 達，阿部聡司，吉田俊明，寺井崇二