がん悪性度診断ための新規PET用チミジンホスホリラーゼＦ18イメージング剤の開発

1）TP阻害化合物を基本骨格とした非放射性フッ素化阻害化合物の合成：F-18の半減期（約110分）が比較的短時間であり、その標識体の合成は簡便且つ短時間での反応を用いることでなくてはならないことを考慮し、標識体の合成にあたり標識剤との反応性に優れた前駆体を合成することを目的としている。検討された数多く候補化合物の中から、ＦＩＭＵ骨格構造の化合物の構築を成功した。ＦＩＭＵの合成に関して、合計８つの合成ルートを検討した結果、下図に示しているルートを確立することができた。市販品から八段階を経た効率的な短い合成ルートであった。この化合物ＦＩＭＵは、TP阻害作用の測定の際の標品として用いるのみでなく、放射性核種で標識する際の手法の確認、迅速な反応が行える条件等の基礎検討としても参考物質として用いる予定である。２）合成した非標識標品化合物ＦＩＭＵのTP阻害活性の測定：TPに対する酵素阻害活性の測定を行う。方法は、チミジンからチミンへと変換する反応を利用し、このときのTP活性により生成されるチミンをHPLCで定量し、IC50を算出した。結果として、ＦＩＭＵのIC50は2.2 nMであり、IIMUの二倍ぐらい強かったことが分かった。すなわち、このコールドＦＩＭＵのＴＰ阻害活性はＩＩＭＵと同程度を示した。３）ＦＩＭＵの放射性F-18標識プローブの合成検討：１）の合成ルートを沿い、１８Ｆ標識体への構築を検討している。鍵中間体２ＢＯＭで保護されたアルコール体から、放射性１８Ｆを導入する計画であったが、今現在、18F-DASTという標識剤が市販されてなく、入手困難である。その理由は試薬の調製は極めて難しいであることにあると考えられる。今現在、新規な放射性F-18ラベル法を有機化学反応メカニズムに基づいて開発している最中である。

1）TP阻害化合物を基本骨格とした非放射性フッ素化阻害化合物の合成：F-18の半減期（約110分）が比較的短時間であり、その標識体の合成は簡便且つ短時間での反応を用いることでなくてはならないことを考慮し、標識体の合成にあたり標識剤との反応性に優れた前駆体を合成することを目的としている。検討された数多く候補化合物の中から、ＦＩＭＵ骨格構造の化合物の構築を成功した。ＦＩＭＵの合成に関して、合計８つの合成ルートを検討した結果、下図に示しているルートを確立することができた。市販品から八段階を経た効率的な短い合成ルートであった。この化合物ＦＩＭＵは、TP阻害作用の測定の際の標品として用いるのみでなく、放射性核種で標識する際の手法の確認、迅速な反応が行える条件等の基礎検討としても参考物質として用いる予定である。２）合成した非標識標品化合物ＦＩＭＵのTP阻害活性の測定：TPに対する酵素阻害活性の測定を行う。方法は、チミジンからチミンへと変換する反応を利用し、このときのTP活性により生成されるチミンをHPLCで定量し、IC50を算出した。結果として、ＦＩＭＵのIC50は2.2 nMであり、IIMUの二倍ぐらい強かったことが分かった。すなわち、このコールドＦＩＭＵのＴＰ阻害活性はＩＩＭＵと同程度を示した。３）ＦＩＭＵの放射性F-18標識プローブの合成検討：１）の合成ルートを沿い、１８Ｆ標識体への構築を検討している。鍵中間体２ＢＯＭで保護されたアルコール体から、放射性１８Ｆを導入する計画であったが、今現在、18F-DASTという標識剤が市販されてなく、入手困難である。その理由は試薬の調製は極めて難しいであることにあると考えられる。今現在、新規な放射性F-18ラベル法を有機化学反応メカニズムに基づいて開発している最中である。