骨格筋の概日リズムおよびエネルギー代謝におけるbHLH型転写因子DEC2の役割

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Dec2は概日リズム、睡眠、細胞分化、癌など様々な生体機能に関わっているbHLH型転写因子である。Dec2の基本的な性質を明らかにするために、Dec2による転写抑制機構および臓器分布について解析を行っている。ヒトおよびマウスの各臓器におけるDec2遺伝子発現をノザンブロット法により解析した。Dec2 mRNAの発現は骨格筋で最も高く、次いで心筋、脳で多く発現していた。膵臓、胎盤、肺でも発現が認められ、肝臓、腎臓ではほとんど発現していなかった。Dec2はホモダイマーを形成し、クラスBのE-box配列(CACGTG)に直接結合することで、下流に位置する標的遺伝子の発現を抑える。この転写抑制作用はヒストン脱アセチル化酵素阻害薬により阻害されることからクロマチンのヒストン脱アセチル化の関与が示唆された。ホモダイマー以外にも、他のbHLH 型転写因子とヘテロダイマーを形成することができる。筋肉分化のマスター調節因子であるMyoD、心筋分化に関係するdHAND、神経分化を調節するMash1が細胞内でDec2と複合体を形成することを免疫沈降法により明らかにした。また、転写調節に関連するその他の因子として、老化関連因子であるSirt1や核内受容体のコファクターであるPGC1との結合も確認された。さらに、Dec2の変異体を用いた研究によりDec2機能ドメインの解析を行った。その結果、basic領域がDNAとの結合、HLH領域が転写因子間のダイマー形成に関係し、C末端側に転写抑制に関わるドメインが局在することが明らかになった。