バイスタンダー効果を増強する新規化合物による腫瘍不均一性を克服するがん免疫療法

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最近、腫瘍に対する免疫療法が大きく期待されるが、腫瘍には不均一性が存在し、治療の標的抗原や抗原提示に必要な分子を欠損した腫瘍細胞クローンの混在が免疫治療の有効性を阻んでおり、その克服は大きな課題である。一方、がん免疫療法において、抗原陽性細胞への免疫応答に伴い周辺の抗原陰性細胞にも一定の傷害をもたらす現象が「バイスタンダー効果」として知られるが、その詳細な分子機構は依然不明な部分が多い。研究代表者らは細胞死の一形態であるフェロトーシス現象がインターフェロンガンマによって増強されることを利用した抗原陰性腫瘍細胞の細胞死誘導が可能であることを示してきた。本研究では、研究代表者らが最近発見した新規化合物XがT細胞が産生するインターフェロンガンマと協調してバイスタンダー効果を増強する際の分子機構を明らかにし、ヒト及びマウスの腫瘍を用いたがん免疫療法モデルにおいて、抗原特異的免疫療法と化合物Xの併用療法の効果を明らかにする。さらに化合物Xの分子構造の最適化を検討することを目指す。2022年度は以下の研究を行なった。（１）ヒトのメラノーマ、膵臓がん、白血病細胞、肝臓がん等の複数の腫瘍細胞株において、化合物Xがインターフェロンガンマと協調して細胞死を誘導することをインビトロの実験系において明らかにした。（２）抗原特異的なT細胞が抗原陽性腫瘍細胞と反応する際に、化合物Xが存在すると近傍の抗原陰性腫瘍細胞にも細胞死が誘導されることを明らかにした。