Alteration of epigenome in seletecd genomic regions against gastrointestinal cancer

选定基因组区域表观基因组的改变对抗胃肠癌

• 批准号: 22K19553
• 负责人: 金田 篤志
• 金额: $ 4.08万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19553/
• 关键词: がん; エピゲノム; 消化器癌

エピゲノムはゲノム情報を制御し細胞の性質を運命づけるゲノム修飾情報であるが、消化器癌発生にはエピゲノム異常が大きく関与している。それゆえエピゲノムを標的とした機能性分子の開発と新たな治療法の基盤創生が、特に薬剤抵抗性の難治癌症例に対して求められている。従来の機能性分子単剤では作用領域がゲノム全体に及ぶ弊害があるため、本研究では、DNA配列を認識する小分子ピロール-イミダゾールポリアミド(PIP)を機能性分子に融合させ、作用領域を局所化させる技術開発を行った。ヒストン脱メチル化酵素阻害剤やヒストンアセチル化酵素阻害剤の構造を改変・簡略化したプロトタイプ化合物を合成し、PIPと縮合してそれぞれ腫瘍細胞へ投与しWST-8アッセイによって増殖抑制作用を確認した。縮合したPIPが認識する配列を含む領域において有意にエピゲノム改変が起きることをChIP-seq法により検証した。並行して、癌で標的となるエピゲノム異常領域を同定する解析を進めた。胃癌を網羅的エピゲノム解析するとユニークなエピゲノム異常を呈するいくつかの分子サブタイプに層別化され、胃癌サブタイプの１つであるEBV陽性胃癌では、EBV感染によりゲノムワイドにDNA異常メチル化が誘導され極端な高メチル化を呈するだけでなく、EBVゲノムがヘテロクロマチンに結合することによりエンハンサー活性化マークH3K4me1, H3K27acを獲得し、癌原遺伝子が発現亢進して発癌に寄与する。咽頭癌でも検証すると、EBV関連上咽頭癌でもEBV蛋白であるLMP1の作用によりDNA異常メチル化が誘導され癌抑制遺伝子が抑制されること、EBV感染によりEBVゲノムがヘテロクロマチンに結合し胃癌と同様にH3K4me1, H3K27acを上昇させ癌原遺伝子を発現上昇させることを同定した。またEBVゲノムが結合する領域に、胃癌と同様の配列特性を認めた。

エ ピ ゲ ノ ム は ゲ ノ ム intelligence を suppression し cells の nature を luck づ け る ゲ ノ ム modified intelligence で あ る が, digesters carcinoma 発 に は エ ピ ゲ ノ ム abnormal が big き く masato and し て い る. そ れ ゆ え エ ピ ゲ ノ ム を mark と し た functional molecular の open 発 と new た な therapy の base plate creation が, に 薬 tonic resistance の refractory cancer cases に し seaborne て o め ら れ て い る. 従 to の functional molecular 単 tonic で は areas が ゲ ノ ム entire に and ぶ canker が あ る た め, this study で は, DNA match column を know す る small molecule ピ ロ ー ル - イ ミ ダ ゾ ー ル ポ リ ア ミ ド (PIP) を functional molecular に fusion さ せ を bureau, function fields さ せ る technology open 発 を line っ た. ヒ ス ト ン メ off チ ル the enzyme inhibitor against tonic や ヒ ス ト ン ア セ チ ル the enzyme inhibitor against を tonic の structure change - · a brief turn し た プ ロ ト タ イ を プ compounds synthesis し, PIP と condensation し て そ れ ぞ れ swollen sores cells へ cast and し WST - 8 ア ッ セ イ に よ っ て raised colonization inhibition を confirm し た. Condensation し た PIP が know す る match column を containing む field に お い て intentionally に エ ピ ゲ ノ ム change - が up き る こ と を ChIP - seq method に よ り 検 card し た. Parallel て て, cancer で target となるエピゲノム abnormal domain を, する analysis を enter めた. Of gastric cancer を snare エ ピ ゲ ノ ム parsing す る と ユ ニ ー ク な エ ピ ゲ ノ ム abnormal を show す る い く つ か の molecular サ ブ タ イ プ に layer don't change さ れ, stomach サ ブ タ イ プ の 1 つ で あ る EBV positive gastric cancer で は, EBV infection に よ り ゲ ノ ム ワ イ ド に abnormal DNA メ チ ル change induced さ が れ extreme high な メ チ ル change を show す る だ け で な く , EBV ゲ ノ ム が ヘ テ ロ ク ロ マ チ ン に combining す る こ と に よ り エ ン ハ ン サ ー activeness マ ー ク H3K4me1, H3K27ac を し, carcinoma of the original heritage 伝 son が 発 now hyperthyroidism し て 発 carcinoma に send す る. Card of those cancer で も 検 す る と, EBV masato even on those cancer で も EBV proteins で あ る LMP1 の role に よ り abnormal DNA メ チ ル change induced さ が れ cancer inhibition of heritage 伝 son が inhibit さ れ る こ と, EBV infection に よ り EBV ゲ ノ ム が ヘ テ ロ ク ロ マ チ ン に combining し と with others in gastric cancer に H3K4me1, H3K27acを increases させ oncogenic progeny 伝 を shows an increase させる とを とを and a fixed た. Youdaoplaceholder0 EBVゲノムが, in combination with the に in the する field and the と of gastric cancer, is similar to the sequence characteristics of を recognition めた.

项目成果

Oncovirus infection alters 3-D chromatin structure to aberrantly activate proto-oncogenes

肿瘤病毒感染改变 3-D 染色质结构以异常激活原癌基因

• 发表时间: 2022
• 作者: 臼井源紀;金田篤志;金田篤志;金田篤志;金田篤志;Atsushi Kaneda;金田篤志;金田篤志;Atsushi Kaneda
• 通讯作者: Atsushi Kaneda

Epigenetic profile of gastric cancer and novel strategies against each molecular subtype

胃癌的表观遗传学特征和针对每种分子亚型的新策略

• 发表时间: 2022
• 作者: 臼井源紀;金田篤志;金田篤志;金田篤志;金田篤志;Atsushi Kaneda;金田篤志;金田篤志;Atsushi Kaneda;Atsushi Kaneda
• 通讯作者: Atsushi Kaneda

胃の環境因子が誘導するゲノム調節機構の破綻と胃発癌

胃环境因素基因组调控机制破坏与胃癌发生

• 发表时间: 2022
• 作者: 臼井源紀;金田篤志;金田篤志;金田篤志;金田篤志;Atsushi Kaneda;金田篤志
• 通讯作者: 金田篤志

環境因子が誘導する胃癌のエピゲノム特性と医療戦略

环境因素诱发胃癌的表观基因组特征及治疗策略

• 发表时间: 2022
• 作者: 臼井源紀;金田篤志;金田篤志;金田篤志;金田篤志;Atsushi Kaneda;金田篤志;金田篤志
• 通讯作者: 金田篤志

エピジェネティクス(1) メチル化異常

表观遗传学 (1) 甲基化异常

• 发表时间: 2022
• 期刊: 病理と臨床
• 作者: 臼井源紀;金田篤志
• 通讯作者: 金田篤志