Toll様受容体8に着目したシェーグレン症候群の新たな診断・治療戦略

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今年度は以下の研究を行った。＜SS の唾液腺病変におけるTLR8 発現細胞の機能解析＞先行実験ではSS に特異的なTLR 関連分子の同定を目的として、SS 患者および健常者の口唇腺（各3 症例）を用いてDNA マイクロアレイによる遺伝子解析を行った。発現上昇を認めたTLR ファミリー（TLR1, TLR7, TLR8, TLR9）の口唇腺での局在を検討したところ、TLR8 のみがSS の炎症細胞（特にCD14+単球）に強い発現を認めた。そこで今年度の研究では、ヒト単球株（U-937）にTLR8 を強制発現させた群、ノックアウトさせた群、未処理群の３群（いずれも作製済み）を用いてTLR8 アゴニスト（R848）刺激を行い、各群で産生されるTNF-αの培養上清中の濃度についてELISAにて比較検討を行った。その結果、アゴニスト刺激なしの場合は、いずれの細胞株ででもTNF-αの産生はほとんど認めなかった。一方、アゴニスト刺激を行った場合では、TLR8 を強制発現させた細胞株で有意にTNF-αの産生が亢進し、ノックアウトさせた細胞株では産生能は著明に低下した。これらの結果から、TLR8アゴニスト刺激により、単球・マクロファージ はTLR8シグナルを介してTNF-αの産生が亢進することが示唆された。なお、TNF-αは、TLR8シグナルを介してTh1誘導型の炎症を惹起し、全身性関節炎の発症に関与することや、SSにおいて唾液腺上皮のアポトーシスに関与していることが知られていることから、TLR8シグナルはSSの発症に深く関与している可能性が推察される。