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Toll様受容体7シグナルに着目したIgG4関連疾患の新規治療法の開発

以Toll样受体7信号为重点开发IgG4相关疾病的新治疗方法

基本信息

批准号：
21H03141
负责人：
森山雅文
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

今年度は以下の研究を行った。＜病変局所のM2 マクロファージが発現するTLR7 関連分子の網羅的解＞先行研究ではソーティングせずにIgG4-RD患者、唾石症患者（CS）、健常者の顎下腺を用いてDNAマイクロアレイにて網羅的解析を行った。その結果、クラスリング解析で明らかな遺伝子パターンの相違や、機能解析ではT/B細胞活性、炎症反応、ケモタキシスなどに関わる遺伝子の有意な発現変動が認められた。さらにTLRファミリーでは、TLR7, 8, 9の発現亢進を認め、唾液腺病変を用いた免疫染色（バリデーション）ではTLR7の発現が最も強かった。我々の過去の研究では、IgG4-RDの特徴である著明な線維化やIgG4過剰産生にはM2マクロファージがTLR7シグナルを介して疾患特異的に関与していることを報告している。そこで今年度は、ヒトPBMCからCD163陽性M2 Mφを分離培養してR848による刺激実験（in vitro）を行い、real-time PCRによる細胞内のTLR7 下流分子のmRNA量およびELISAによる培養上清中の炎症性サイトカイン（IL-33、IL-1β、TGF-β）の濃度の測定を行った。これらのサイトカインは線維化を促進することが知られている。刺激群において無刺激群と比較しIRAK4、NFκBのmRNAの有意な発現上昇を認め、培養上清中のIL-33、IL-1β、TGF-βの濃度も有意に高かった。以上の結果より、病変局所に浸潤するCD163陽性M2マクロファージは、TLR7/IRAK4/NFκBシグナルを介して、炎症性サイトカイン（IL-33、IL-1β、TGF-β）を産生していることが示唆された。

This year, the following research was conducted. <Analysis of TLR7-related molecular networks in M2-related diseases> Analysis of DNA networks in IgG4-RD patients, patients with poliomyelitis (CS), and healthy submandibular glands The results of this study, the analysis of krasslin, and the functional analysis of the intentional changes in genes related to T/B cell activity, inflammatory response, and, are well recognized. The expression of TLR7, 8 and 9 was the strongest in salivary gland disease. In our previous studies, we have identified the characteristics of IgG4-RD and reported on disease-specific aspects of IgG4-RD production. CD163-positive M2M φ was isolated from PBMC cultured in vitro with R848, mRNA levels of TLR7 downstream molecules in cells were measured by real-time PCR, and concentrations of inflammatory cytokines (IL-33, IL-1β, TGF-β) in culture supernatant were measured by ELISA. This is the first time I've ever seen a woman. The concentrations of IL-33, IL-1β and TGF-β in culture supernatant were significantly higher than those in control group. These results indicate that CD163 positive M2, TLR7/IRAK4/NFκB and inflammatory cytokines (IL-33, IL-1β, TGF-β) are involved in the pathogenesis of disease.