New strategic approach for ameliorate hypoxic injury using the PHD1 specific inhibitor and definition of the molecular mechanism.

体内では微小環境における小規模塞栓が常に形成されては解消され、恒常性が維持されている。塞栓形成は低酸素障害を引き起こし、継続すると慢性炎症となるため、初期の低酸素障害に対する予防や介入法の確立が求められている。低酸素状態の感知応答には、Prolyl hydroxylase domain-containing protein（PHD）群による転写因子Hypoxia inducible factor-α（HIF-α）の水酸化制御が重要な役割を果たす。常酸素下では、HIF-αはPHD群により水酸化後、ユビキチン化され、プロテアソームで分解される。酸素濃度が低下すると、PHD群によるHIF-αの水酸化度合いが低下し、HIF-αが安定化する。HIF-αの安定化は、低酸素ストレスに対する防御機構を強力に発動させることができる。酸素に暴露せずにHIFを安定化できれば、低酸素障害から組織を保護し、機能回復が加速できる。本研究では、既存のHIF活性化剤とは骨格、作用機序を異とするHIF活性化剤の開発に挑戦する。PHD群にはPHD1、2および3のアイソフォームが存在し、それぞれの立体構造は酷似するため、そのため既存の2-OG類似化合物によって、PHD1、2および3に対して特異的に阻害することは困難とされる。本研究ではPHD1、2および3の細胞内局在に焦点を当て、PHD1は核に、PHD2は細胞質に、PHD3は通常は存在せず、低酸素で誘導的に発現し、細胞全体に局在することを活用し、かつPHD1欠失マウスは、構成的な低酸素防御遺伝子を発現できることから、PHD1の阻害に焦点をしぼり研究することとした。現在までに、我々が所持するPyrzAの低分子化および核移行シグナル付加化合物の合成、PHD1組換えタンパク質の合成までを完了している。

体内では微小環境における小規模塞栓が常に形成されては解消され、恒常性が維持されている。塞栓形成は低酸素障害を引き起こし、継続すると慢性炎症となるため、初期の低酸素障害に対する予防や介入法の確立が求められている。低酸素状態の感知応答には、Prolyl hydroxylase domain-containing protein（PHD）群による転写因子Hypoxia inducible factor-α（HIF-α）の水酸化制御が重要な役割を果たす。常酸素下では、HIF-αはPHD群により水酸化後、ユビキチン化され、プロテアソームで分解される。酸素濃度が低下すると、PHD群によるHIF-αの水酸化度合いが低下し、HIF-αが安定化する。HIF-αの安定化は、低酸素ストレスに対する防御機構を強力に発動させることができる。酸素に暴露せずにHIFを安定化できれば、低酸素障害から組織を保護し、機能回復が加速できる。本研究では、既存のHIF活性化剤とは骨格、作用機序を異とするHIF活性化剤の開発に挑戦する。PHD群にはPHD1、2および3のアイソフォームが存在し、それぞれの立体構造は酷似するため、そのため既存の2-OG類似化合物によって、PHD1、2および3に対して特異的に阻害することは困難とされる。本研究ではPHD1、2および3の細胞内局在に焦点を当て、PHD1は核に、PHD2は細胞質に、PHD3は通常は存在せず、低酸素で誘導的に発現し、細胞全体に局在することを活用し、かつPHD1欠失マウスは、構成的な低酸素防御遺伝子を発現できることから、PHD1の阻害に焦点をしぼり研究することとした。現在までに、我々が所持するPyrzAの低分子化および核移行シグナル付加化合物の合成、PHD1組換えタンパク質の合成までを完了している。