酸素と鉄触媒を用いたトリプトファンの酸化的二量化によるペプチドの化学修飾法の開発

开发使用氧和铁催化剂的色氨酸氧化二聚化肽的化学修饰方法

• 批准号: 22KJ0222
• 负责人: 野田 健太
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0222/
• 关键词: ペプチド; 二量体; 酸素酸化; 鉄フタロシアニン; トリプトファン; 化学修飾; 環状ペプチド; 中分子

本年度は、オクタカルボキシ鉄フタロシアニンと酸素を用いた、トリプトファン選択的なペプチドの二量化反応の開発に取り組んだ。独自に開発した酸化的二量化反応がシステインを除く全ての生体構成アミノ酸に適用可能であるという予備的知見をもとに、さまざまなトリプトファン含有ペプチドの二量化反応への応用を試みた。まず生理活性ペプチドとして、デルタ睡眠誘導ペプチドや、コレシストキニンテトラペプチド、エンドモルフィン１に対し二量化を試みたところ、触媒量の増加を必要としたものの、LC-MSを用いて二量化反応の進行を確認した。さらに高腫瘍活性を有する天然環状ペプチドであるレニオチャリスタチンEや、上市医薬品であるオクトレオチドに対しても、二量化反応が進行することを明らかにした。さらに得られる二量体の構造的特徴を解明すべく、X線結晶構造解析にも取り組んだ。東北大学大学院理学研究科巨大分子解析センターの權垠相准教授との共同研究を行い、トリプトファンが二量化したヘキサペプチドの結晶化に成功し、本反応により得られる二量体が三次元的に広がった特異な構造を有することを明らかにした。以上に述べた結果は、Angew. Chem. Int. Ed.誌に投稿し受理された。今後は本二量化反応を、より分子量が大きいタンパク質の二量化反応へと応用し、ケミカルバイオロジー分野の研究においても使用可能な、領域を横断した化学的手法の開発を目指す予定である。

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项目成果

Iron‐Catalyzed Biomimetic Dimerization of Tryptophan‐Containing Peptides

铁催化含色氨酸肽的仿生二聚

• DOI: 10.1002/anie.202302404
• 发表时间: 2023
• 期刊: Angewandte Chemie International Edition
• 作者: Ueda Hirofumi;Sato Soichiro;Noda Kenta;Hakamata Hiroyuki;Kwon Eunsang;Kobayashi Nagao;Tokuyama Hidetoshi
• 通讯作者: Tokuyama Hidetoshi