酸素と鉄触媒を用いたトリプトファンの酸化的二量化によるペプチドの化学修飾法の開発

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本年度は、オクタカルボキシ鉄フタロシアニンと酸素を用いた、トリプトファン選択的なペプチドの二量化反応の開発に取り組んだ。独自に開発した酸化的二量化反応がシステインを除く全ての生体構成アミノ酸に適用可能であるという予備的知見をもとに、さまざまなトリプトファン含有ペプチドの二量化反応への応用を試みた。まず生理活性ペプチドとして、デルタ睡眠誘導ペプチドや、コレシストキニンテトラペプチド、エンドモルフィン１に対し二量化を試みたところ、触媒量の増加を必要としたものの、LC-MSを用いて二量化反応の進行を確認した。さらに高腫瘍活性を有する天然環状ペプチドであるレニオチャリスタチンEや、上市医薬品であるオクトレオチドに対しても、二量化反応が進行することを明らかにした。さらに得られる二量体の構造的特徴を解明すべく、X線結晶構造解析にも取り組んだ。東北大学大学院理学研究科巨大分子解析センターの權垠相准教授との共同研究を行い、トリプトファンが二量化したヘキサペプチドの結晶化に成功し、本反応により得られる二量体が三次元的に広がった特異な構造を有することを明らかにした。以上に述べた結果は、Angew. Chem. Int. Ed.誌に投稿し受理された。今後は本二量化反応を、より分子量が大きいタンパク質の二量化反応へと応用し、ケミカルバイオロジー分野の研究においても使用可能な、領域を横断した化学的手法の開発を目指す予定である。