トランス脂肪酸の生体内産生機構とその病態生理学的意義の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

トランス脂肪酸は、循環器系疾患・神経変性疾患などの危険因子とされてきたが、従来その由来は食品を通して摂取する「外来性」のみであると考えられてきた。しかし、我々はこれまでに、顕微ラマン分光法を利用した簡便かつハイスループットなライブイメージング解析により、トランス脂肪酸が酸化ストレス条件下で生体内においても産生されることを明らかにしていた。そこで本研究では、これまで「外来性」の毒性因子とされてきたトランス脂肪酸の「内因性病態関連脂質」としての新たな病態生理学的役割を解明し、各種関連疾患との関連性を明らかにすることを目的に、内在性トランス脂肪酸のより具体的な産生実態（生理的な産生条件・体内動態）について解析を行った。本年度はまず、内在性トランス脂肪酸の具体的な生理的産生条件や分子種などを同定するために、独自のトランス脂肪酸検出系（顕微ラマン分光分析法や質量分析装置による脂質解析）を利用し、刺激条件等の網羅的検討を行った。その結果、非典型的プログラム細胞死「フェロトーシス」の誘導時に、細胞内でトランスアラキドン酸と呼ばれるトランス脂肪酸が産生されることを新たに発見した。フェロトーシスは、細胞膜上のシスアラキドン酸の過酸化を起点として誘導されるが、トランスアラキドン酸には、シスアラキドン酸のようなフェロトーシス促進作用が認められなかった。詳細な解析から、トランスアラキドン酸は、細胞膜上の膜タンパク質Xを標的とし、その機能を抑制することで、フェロトーシスの抑制に寄与していることが示唆された。また、天然に存在する「共役脂肪酸」を広義の内在性トランス脂肪酸の一種と捉え、発展課題としてその機能解析を行った結果、フェロトーシス誘導能とその分子機構の一端を明らかにできた。以上より、当初の研究計画に加え、発展課題にも進展が見られることから、研究は概ね順調に推移している。