自己免疫性心筋炎におけるEIF4E結合蛋白による翻訳制御機構の解明

阐明 EIF4E 结合蛋白在自身免疫性心肌炎中的翻译控制机制

基本信息

批准号：
22KJ0425
负责人：
LI SIQI
金额：
$ 1.6万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0425/
关键词：
心筋炎

项目摘要

免疫チェックポイント阻害剤は、様々な悪性腫瘍で有効性が示されており、今後さらに使用が拡大することが見込まれている。一方、自己免疫の賦活化によると考えられる、全身様々な臓器で発症する免疫関連有害事象の発生が問題となっている。心臓の免疫関連有害事象である心筋炎は致死率50%と極めて高いため，病態の解明と治療法の開発が急務である。私たちの研究室では心筋炎の病態解明のために患者サンプルを用いて様々な検討を行っている。その中で免疫チェックポイント阻害剤を投与後に心筋炎を発症した患者血清を用いてプロテオーム解析を行なったところ、EIF4EBP3（Eukaryotic Translation Initiation Factor 4E Binding Protein 3）に対するIgG抗体が自己免疫性心筋炎発症時に顕著に増加していたことが明らかとなった（論文投稿中）。EIF4EBP3分子は翻訳開始因子の一つであるEIF4E（Eukaryotic Translation Initiation Factor 4E）の結合蛋白の一つである。EIF4Eやその結合蛋白が心筋炎をはじめとする炎症性疾患に及ぼす影響は不明である。本研究は翻訳開始因子EIF4Eやその結合蛋白による翻訳制御が自己免疫性心筋炎の発症と進展に果たす役割を明らかにすること。これまでに行なった検討では、自己免疫性心筋炎マウスモデルでのEIF4Eやその結合蛋白の発現の経時的変化を明らかになった。実験的自己免疫性心筋炎モデルにおいて、 Eif4ebp3-/-マウスでは自己免疫性心筋炎の心臓の炎症を軽減し、EIF4EBP3分子は免疫細胞（主に樹状細胞やCD4陽性T細胞）で重要な役割を果たしたことが明らかめになった。本研究は学会発表で第3回日本腫瘍循環器学会一般演題優秀賞、第6回日本心筋症研究会一般演題優秀演題を受賞することができた。

免疫检查点抑制剂已被证明在多种恶性肿瘤中有效，并有望在将来进一步扩展。另一方面，在体内各个器官中发生的与免疫相关的不良事件的发生，被认为是由自身免疫的激活引起的，已成为一个问题。心脏炎是心脏中与免疫相关的不良事件，在50％的情况下极具致命性，因此迫切需要阐明病理学并开发治疗方法。我们的实验室使用患者样品进行各种研究以阐明心肌炎的病理。其中，使用免疫检查点抑制剂后患有心肌炎的患者的血清进行了蛋白质组分析，并发现针对EIF4EBP3的IgG抗体（真核翻译起始因子4E结合蛋白3）在自动免疫运动心脏炎（造成构成构成构成）时显着增加。 EIF4EBP3分子是EIF4E（真核翻译起始因子4E）的结合蛋白之一，这是翻译起始因子之一。 EIF4E及其结合蛋白对炎症性疾病（如心肌炎）的影响尚不清楚。这项研究将阐明通过翻译起始因子EIF4E的翻译调节及其结合蛋白在自身免疫性心肌炎的发展和发育中的作用。先前的研究表明，在自身免疫性心肌炎的小鼠模型中，EIF4E表达及其结合蛋白的表达随着时间的流逝而变化。在自身免疫性心肌炎的实验模型中，EIF4EBP3 - / - 小鼠降低了自身免疫性心肌炎的心脏炎症，并且发现EIF4EBP3分子在免疫细胞中起重要作用（主要是树突状细胞和CD4阳性T细胞）。这项研究被授予日本第六届心血管科学学会的第三届日本肿瘤学学会和一般性演示奖的卓越奖，并在第六届日本心肌病学会上获得了一般性演示奖的卓越奖。