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Elucidation of the mechanism underlying cellular senescence and aging induced by the continuous DNA damage

阐明持续DNA损伤引起的细胞衰老和老化的机制

基本信息

批准号：
22KJ0646
负责人：
伊東哲史
金额：
$ 1.41万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

哺乳類の細胞では、DNA損傷が起こるとシグナル伝達を介して不可逆的な増殖停止である細胞老化が誘導されることが知られている。この細胞老化は不可逆的な増殖停止を引き起こし、がんや糖尿病などの個体老化を進行させると考えられている。現時点で、DNA損傷の数、損傷部位(遺伝子発現制御領域や遺伝子領域との関わり)の違いによってどのようなDNA修飾が起こるのか、また、その変化が細胞老化にどのように影響するのかということが明らかになっていない。細胞老化を誘導するDNA損傷パターンを同定するため、ゲノム編集技術CRISPR-Cas9を用いたスクリーニング実験を行った。非遺伝子領域を含むゲノムDNA上の配列から、9万種類以上のsgRNAレンチウイルスライブラリーを設計し、老化関連遺伝子p16及びp21を検出可能なマウスから、不死化したマウス胎児線維芽細胞を樹立し、スクリーニング実験を行った。しかし、有意な結果が得られなかった。そこで、DNA損傷から起こるDNA修飾の一つであるヒストンの減衰を薬剤によって遺伝子改変マウスに誘導し、細胞老化を誘発することで、老化細胞を個体に蓄積させる方法に変更した。現在までに、薬剤依存的にヒストン減衰可能な遺伝子改変マウスを作製し、病理学的な解析やRNAシークエンシングによる遺伝子発現パターンの解析を進めている。今後、このマウスから得られた解析結果により、エピジェネティックな変化と細胞老化の関係及び細胞老化と個体老化の関係を実験的に明らかにすることが期待される。

Mammalian cells undergo DNA damage, which can lead to irreversible growth arrest and cell aging. The aging of these cells is irreversible, and the aging of individuals with diabetes is ongoing. The current point, number of DNA damage, site of damage (gene development control field, gene sub-field), and violation of DNA modification cause cell aging. DNA damage induced by cell aging can be determined by CRISPR-Cas9. The non-genetic domain includes more than 90,000 species of sgRNA, including DNA alignment, design, aging-related genes p16 and p21, to detect possible changes in DNA, non-death, and the establishment of fetal line cells. The result is intentional. DNA modification is a method of inducing DNA damage, reducing DNA aging, and increasing the accumulation of DNA in aging cells. Now, the analysis of the gene expression in the organism depends on the gene expression, and the gene expression. In the future, we will analyze the results of this study, and we will look forward to the future of the relationship between cell aging and cell aging and the relationship between cell aging and individual aging.