膵癌における新規円柱状構造体の形成を介したRNAメチル化制御機構の解明

最難治癌である膵癌に対する新たな治療標的が求められている。申請者はこれまでに、膵癌で治療標的となりうるメチル化酵素を同定している。さらに、当該メチル化酵素が細胞質で特徴的な構造体（メチル化酵素構造体とする）を形成するとともに、膵癌細胞の増殖能を制御することを見出している。本研究は、見出したメチル化酵素構造体の機能解明および創薬応用を目的としている。本年度は、当該メチル化酵素構造体の構成因子の解明および構造体形成阻害剤の探索を行った。複数のオルガネラマーカーとともに免疫染色を行うことにより、当該メチル化酵素構造体が、脂質を貯蔵するオルガネラである脂肪滴の周囲に局在することを見出した。また、当該メチル化酵素のノックダウン・ノックアウトにより、細胞内の脂肪滴が減少することを見出した。さらに、脂肪滴の合成を阻害する薬剤が、当該メチル化酵素構造体の形成を阻害することを見出した。これらの結果から、当該メチル化酵素構造体が脂肪滴の周囲に局在し、脂肪滴量を制御していることを見出した。来年度は、当該メチル化酵素のメチル化標的分子を、組み換えタンパク質を用いた生化学的解析およびLC-MS/MS解析により同定する。さらに、メチル化活性を失った変異体の解析により、当該メチル化酵素によるメチル化修飾が構造体形成・膵癌細胞の増殖能に与える影響を解明する。さらに、当該メチル化酵素構造体の形成を阻害する薬剤を利用して、構造体形成がメチル化修飾・膵癌細胞の増殖能に与える影響を解明する。

最難治癌である膵癌に対する新たな治療標的が求められている。申請者はこれまでに、膵癌で治療標的となりうるメチル化酵素を同定している。さらに、当該メチル化酵素が細胞質で特徴的な構造体（メチル化酵素構造体とする）を形成するとともに、膵癌細胞の増殖能を制御することを見出している。本研究は、見出したメチル化酵素構造体の機能解明および創薬応用を目的としている。本年度は、当該メチル化酵素構造体の構成因子の解明および構造体形成阻害剤の探索を行った。複数のオルガネラマーカーとともに免疫染色を行うことにより、当該メチル化酵素構造体が、脂質を貯蔵するオルガネラである脂肪滴の周囲に局在することを見出した。また、当該メチル化酵素のノックダウン・ノックアウトにより、細胞内の脂肪滴が減少することを見出した。さらに、脂肪滴の合成を阻害する薬剤が、当該メチル化酵素構造体の形成を阻害することを見出した。これらの結果から、当該メチル化酵素構造体が脂肪滴の周囲に局在し、脂肪滴量を制御していることを見出した。来年度は、当該メチル化酵素のメチル化標的分子を、組み換えタンパク質を用いた生化学的解析およびLC-MS/MS解析により同定する。さらに、メチル化活性を失った変異体の解析により、当該メチル化酵素によるメチル化修飾が構造体形成・膵癌細胞の増殖能に与える影響を解明する。さらに、当該メチル化酵素構造体の形成を阻害する薬剤を利用して、構造体形成がメチル化修飾・膵癌細胞の増殖能に与える影響を解明する。