膵癌における新規円柱状構造体の形成を介したRNAメチル化制御機構の解明

阐明胰腺癌中新型柱状结构形成介导的RNA甲基化控制机制

• 批准号: 22KJ0965
• 负责人: 光冨 修平
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0965/
• 关键词: メチル化酵素

最難治癌である膵癌に対する新たな治療標的が求められている。申請者はこれまでに、膵癌で治療標的となりうるメチル化酵素を同定している。さらに、当該メチル化酵素が細胞質で特徴的な構造体（メチル化酵素構造体とする）を形成するとともに、膵癌細胞の増殖能を制御することを見出している。本研究は、見出したメチル化酵素構造体の機能解明および創薬応用を目的としている。本年度は、当該メチル化酵素構造体の構成因子の解明および構造体形成阻害剤の探索を行った。複数のオルガネラマーカーとともに免疫染色を行うことにより、当該メチル化酵素構造体が、脂質を貯蔵するオルガネラである脂肪滴の周囲に局在することを見出した。また、当該メチル化酵素のノックダウン・ノックアウトにより、細胞内の脂肪滴が減少することを見出した。さらに、脂肪滴の合成を阻害する薬剤が、当該メチル化酵素構造体の形成を阻害することを見出した。これらの結果から、当該メチル化酵素構造体が脂肪滴の周囲に局在し、脂肪滴量を制御していることを見出した。来年度は、当該メチル化酵素のメチル化標的分子を、組み換えタンパク質を用いた生化学的解析およびLC-MS/MS解析により同定する。さらに、メチル化活性を失った変異体の解析により、当該メチル化酵素によるメチル化修飾が構造体形成・膵癌細胞の増殖能に与える影響を解明する。さらに、当該メチル化酵素構造体の形成を阻害する薬剤を利用して、構造体形成がメチル化修飾・膵癌細胞の増殖能に与える影響を解明する。

The most difficult cancer to treat is the new target for treatment. The applicant shall determine the same enzyme as the target of treatment for cancer. In addition, when this enzyme is formed into a cytoplasmic characteristic construct, it can inhibit the proliferation of cancer cells. This study aims to clarify the function of the enzyme construct and its role in the development of new enzymes. This year, we have been exploring the understanding of the components of this enzyme construct and the inhibitors of its formation. The expression of the protein in the protein was detected by immunostaining. In addition, when the gelatinizing enzyme is released, the fat droplets in the cells are reduced. The present study shows that lipid synthesis is inhibited by the formation of lipid enzyme constructs. As a result, the enzyme construct was found to control the amount of fat droplets in the body. In the coming years, the molecular structure, composition and quality of the enzyme will be determined by biochemical analysis and LC-MS/MS analysis. In addition, the analysis of allogeneic enzyme loss and the effect of structural modification on the proliferation of cancer cells were investigated. In this paper, the use of inhibitors to inhibit the formation of these enzyme constructs, the effects of these inhibitors on the proliferation of cancer cells, and the formation of these enzymes are discussed.