AD continuumにおけるsAPPβ依存的タウ分泌機構の意義の解明

阐明 sAPPβ 依赖性 tau 分泌机制在 AD 连续体中的意义

基本信息

  • 批准号：
    22KJ0968
  • 负责人：
    佐藤 玄謙
  • 金额：
    $ 1.09万
  • 依托单位：
    The University of Tokyo
  • 依托单位国家：
    日本
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份：
    2023
  • 资助国家：
    日本
  • 起止时间：
    2023-03-08 至 2024-03-31
  • 项目状态：
    已结题

项目摘要

申請者が発見したAPP依存的なタウ分泌現象について、その特異性を確かめる実験を行った。まず、タウを恒常発現させたマウス神経芽細胞であるNeuro-2a（N2a）細胞に対して、APP以外の他の膜タンパク質を過剰発現させたが、タウ分泌の亢進が見られないことを見出した。また、上記の細胞において、タウ以外の細胞質タンパク質の分泌量がAPPに依存しないことを見出した。これらの結果から、APP依存的なタウ分泌機構はAPPとタウに特異的な現象であることがわかった。また、これと並行して、リン酸化タウに特異的な分泌機構を探るべくスクリーニングを行うことにした。そこで、AD患者脳のRNA-seqデータから、病理の初期段階から発現変動する因子群を抜き出して候補分子とした。スクリーニングの手法としては、前述のタウ恒常発現N2a細胞に対して上記の因子を過剰発現させ、培養上清中のトータルのタウ量に対する、リン酸化タウ量の割合を定量する方法を用いた。その結果、T181とT205でリン酸化されたタウの分泌を制御する因子を、それぞれ同定することに成功した。また、得られた候補分子について、ドメイン欠損体を作成し、リン酸化タウ分泌に関与するドメインを見出しつつある。今後はこれらの分子がどの様にしてリン酸化タウ特異的に分泌するのか、さらにこの現象がin vivoにおいても見られるのかを脳間質液・脳脊髄液中のリン酸化タウを定量することで明らかにする。さらに、凝集したタウの分泌に対しても上記の因子たちが関与するのかを検討するために、タウ凝集体恒常保持N2a細胞の作出が進行している。
Applicants が 発 see し た APP dependent な タ ウ secretion phenomenon に つ い て, そ の specificity を か indeed め る be 験 を line っ た. ま ず, タ ウ を constant 発 now さ せ た マ ウ ス god 経 bud cells で あ る Neuro - 2 a (N2a cells に し seaborne て, APP の he の membrane タ ン パ ク qualitative を through turning 発 now さ せ た が, タ ウ secretion の hyperthyroidism が see ら れ な い こ と を shows し た. ま た, written の cells に お い て, タ ウ outside の cytoplasm タ ン パ ク qualitative の secretion が APP に dependent し な い こ と を shows し た. The <s:1> れら れら results of the ら ら, the なタウ secretory mechanism dependent on the APP, the とタウに specific な phenomenon of the とタウに APPとタウに. ま た, こ れ と parallel し て, リ ン acidification タ ウ に specific institutions な secretion を agent る べ く ス ク リ ー ニ ン グ を line う こ と に し た. そ こ で, AD patients 脳 の RNA - seq デ ー タ か ら, early pathological の Duan Jie か ら 発 now - move す る factor group を sorting き out し て alternate molecular と し た. ス ク リ ー ニ ン グ の gimmick と し て は, the foregoing の タ ウ constant 発 now N2a cells に し seaborne て written の factor を through turning 発 now さ せ, culture supernatant of の ト ー タ ル の タ ウ quantity に す seaborne る, リ ン acidification タ ウ quantity の cut close を quantitative す を る method with い た. そ の results, T181 と T205 で リ ン acidification さ れ た タ ウ の secretion を suppression す る factor を, そ れ ぞ れ with fixed す る こ と に successful し た. ま た, ら れ た alternate molecular に つ い て, ド メ イ ン owe loss body を し, consummate リ ン acidification タ ウ secretion に masato and す る ド メ イ ン を shows し つ つ あ る. Future は こ れ ら の molecular が ど の others に し て リ ン acidification タ ウ specific に secretion す る の か, さ ら に こ が の phenomenon in vivo に お い て も see ら れ る の か を 脳 interstitial fluid, 脳 ridge in marrow liquid の リ ン acidification タ ウ を quantitative す る こ と で Ming ら か に す る. さ ら に, agglutination し た タ ウ の secretion に し seaborne て も written の factor た ち が masato and す る の か を beg す 検 る た め に, タ ウ coagulation collective constant keeps の N2a cells make が し て い る.

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
A red fluorescent genetically encoded biosensor for extracellular L-lactate
一种用于细胞外L-乳酸的红色荧光基因编码生物传感器
  • DOI：
    10.1101/2022.08.30.505811
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    bioRxiv
  • 影响因子：
    0
  • 作者：
    Nasu Yusuke;Kamijo Yuki;Hashizume Rina;Sato Haruaki;Hori Yukiko;Tomita Taisuke;Drobizhev Mikhail;Campbell Robert E.
  • 通讯作者：
    Campbell Robert E.
Discovery of a novel APP-dependent tau secretion
发现一种新型 APP 依赖性 tau 分泌
  • DOI：
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
  • 影响因子：
    0
  • 作者：
    Haruaki Sato;Yukiko Hori;Takeshi Ikeuchi;Taisuke Tomita
  • 通讯作者：
    Taisuke Tomita
Soluble form of the APP fragment, sAPPβ, positively regulates tau secretion
APP 片段的可溶形式 sAPPβ 正向调节 tau 分泌
  • DOI：
    10.1016/j.neures.2023.03.002
  • 发表时间：
    2023
  • 期刊：
    Neuroscience Research
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Sato Haruaki;Kasuga Kensaku;Isoo Noriko;Hayashi Toshihiro;Ikeuchi Takeshi;Hori Yukiko;Tomita Taisuke
  • 通讯作者：
    Tomita Taisuke
APP依存的な新規タウ分泌現象の発見
发现一种新的 APP 依赖性 tau 分泌现象
  • DOI：
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
  • 影响因子：
    0
  • 作者：
    佐藤玄謙;堀由起子;春日健作;池内健;富田泰輔
  • 通讯作者：
    富田泰輔
INPP5D modulates TREM2 loss-of-function phenotypes in a β-amyloidosis mouse model
  • DOI：
    10.1016/j.isci.2023.106375
  • 发表时间：
    2023-03-28
  • 期刊：
    ISCIENCE
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Iguchi, Akihiro;Takatori, Sho;Tomita, Taisuke
  • 通讯作者：
    Tomita, Taisuke
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  • 批准号：
    24KJ0238
  • 财政年份：
    2024
  • 资助金额：
    $ 1.09万
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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