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AD continuumにおけるsAPPβ依存的タウ分泌機構の意義の解明

阐明 sAPPβ 依赖性 tau 分泌机制在 AD 连续体中的意义

基本信息

批准号：
22KJ0968
负责人：
佐藤玄謙
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0968/
关键词：
アルツハイマー病タウ分泌

项目摘要

申請者が発見したAPP依存的なタウ分泌現象について、その特異性を確かめる実験を行った。まず、タウを恒常発現させたマウス神経芽細胞であるNeuro-2a（N2a）細胞に対して、APP以外の他の膜タンパク質を過剰発現させたが、タウ分泌の亢進が見られないことを見出した。また、上記の細胞において、タウ以外の細胞質タンパク質の分泌量がAPPに依存しないことを見出した。これらの結果から、APP依存的なタウ分泌機構はAPPとタウに特異的な現象であることがわかった。また、これと並行して、リン酸化タウに特異的な分泌機構を探るべくスクリーニングを行うことにした。そこで、AD患者脳のRNA-seqデータから、病理の初期段階から発現変動する因子群を抜き出して候補分子とした。スクリーニングの手法としては、前述のタウ恒常発現N2a細胞に対して上記の因子を過剰発現させ、培養上清中のトータルのタウ量に対する、リン酸化タウ量の割合を定量する方法を用いた。その結果、T181とT205でリン酸化されたタウの分泌を制御する因子を、それぞれ同定することに成功した。また、得られた候補分子について、ドメイン欠損体を作成し、リン酸化タウ分泌に関与するドメインを見出しつつある。今後はこれらの分子がどの様にしてリン酸化タウ特異的に分泌するのか、さらにこの現象がin vivoにおいても見られるのかを脳間質液・脳脊髄液中のリン酸化タウを定量することで明らかにする。さらに、凝集したタウの分泌に対しても上記の因子たちが関与するのかを検討するために、タウ凝集体恒常保持N2a細胞の作出が進行している。

The applicant can see the APP-dependent secretion phenomenon, and the specificity can be determined. Neuro-2a (N2a) cells, other membrane proteins other than APP, are constantly present, and their secretion is hyperactive. The amount of cytoplasm secreted outside the cell depends on APP As a result, the specific phenomenon of APP and TAIT secretion mechanism that depends on APP and TAIT can be seen. The mechanism of secretion is very important. The RNA-seq profile of AD patients is different from that of the early stages of pathology. In addition, the above methods for detecting N2a cells are used to detect the factors in the culture supernatant, and to quantify the amount of N2a in the culture supernatant. The results, T181 and T205, show that the secretion of protein is controlled by the enzyme. For example, if a candidate molecule is found, it may be necessary to create an appropriate molecule. In the future, this phenomenon will be observed in vivo and quantified in interstitial fluid. In addition, aggregation and secretion of N2a cells are constantly maintained.

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A red fluorescent genetically encoded biosensor for extracellular L-lactate

一种用于细胞外L-乳酸的红色荧光基因编码生物传感器

DOI：
10.1101/2022.08.30.505811
发表时间：
2022
期刊：
bioRxiv
影响因子：
0
作者：
Nasu Yusuke;Kamijo Yuki;Hashizume Rina;Sato Haruaki;Hori Yukiko;Tomita Taisuke;Drobizhev Mikhail;Campbell Robert E.
通讯作者：
Campbell Robert E.

Discovery of a novel APP-dependent tau secretion

发现一种新型 APP 依赖性 tau 分泌

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Haruaki Sato;Yukiko Hori;Takeshi Ikeuchi;Taisuke Tomita
通讯作者：
Taisuke Tomita

Soluble form of the APP fragment, sAPPβ, positively regulates tau secretion

APP 片段的可溶形式 sAPPβ 正向调节 tau 分泌

DOI：
10.1016/j.neures.2023.03.002
发表时间：
2023
期刊：
Neuroscience Research
影响因子：
2.9
作者：
Sato Haruaki;Kasuga Kensaku;Isoo Noriko;Hayashi Toshihiro;Ikeuchi Takeshi;Hori Yukiko;Tomita Taisuke
通讯作者：
Tomita Taisuke

APP依存的な新規タウ分泌現象の発見

发现一种新的 APP 依赖性 tau 分泌现象