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ゲノムワイドCRISPRスクリーニングによる凝集タウのクリアランス制御因子の同定

通过全基因组 CRISPR 筛选鉴定聚集的 tau 清除调节因子

基本信息

批准号：
22KJ1168
负责人：
門禹森
金额：
$ 1.6万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1168/
关键词：
凝集性タンパク質プロテアソーム ESCRT tau シャトル因子

项目摘要

凝集性タンパク質タウの蓄積は、アルツハイマー病において重要な病理学的所見である。タウはユビキチン・プロテアソームシステム (UPS) とリソソームの両方を介して分解されることが知られているが、そのクリアランスの詳細な分子メカニズムは不明のままであった。我々の以前の研究から、ESCRT-I複合体がプロテアソームを介してタウの分解を促進する可能性が示唆されていた。そこで本研究では、1) ESCRT-I複合体がプロテアソームと相互作用するメカニズムを明らかにし、2) ESCRT-I複合体とプロテアソームによるクリアランス経路の内在性基質を探ることを目的とした。1) ESCRT-I複合体とプロテアソームの両方に相互作用する因子がないか詳細に解析した結果、ESCRT結合因子 PTPN23 が ESCRT-I 複合体とプロテアソームを繋ぐことを明らかにした。具体的には、PTPN23 はPTPドメインを介し、プロテアソームサブユニットRpn1に結合することを新たに明らかにした。2) ESCRT-I-プロテアソーム系によって分解される他の生理基質を探索するために、プロテアソーム阻害剤bortezomib（BTZ）またはリソソーム阻害剤bafilymycinA1（BafA1）で処理した細胞およびTSG101とPTPN23をノックアウトした細胞を用いて、TMT標識による半定量質量分析を行った。その結果、脂質生合成関連の酵素、特にコレステロール生合成の酵素、及びいくつかのオートファジー受容体がESCRT-I欠損下で蓄積することを発見した。興味深いことに、これらのタンパク質はESCRT-I複合体依存的にプロテアソーム分解とリソソーム分解の両方に振り分けられていることがわかった。

The agglutinative disease is very important, and the pathology is very important. I don't know. I don't know. In the past, we have studied the possibility that the ESCRT-I complex has been introduced to promote the possibility of decomposition. The results of this study are as follows: 1) the ESCRT-I complex, the interaction, and the purpose. 1) the ESCRT-I complex, the interaction factor, the interaction factor, the results, the ESCRT factor, the ESCRT-I complex, the ESCRT-I complex, the interaction factor, the interaction factor, the results, the results, the The specific information, PTPN23, PTP, and information will be introduced, and the information will be displayed in combination with the new information in the Rpn1. 2) ESCRT-I- cells were analyzed in terms of their physiological basis, bortezomib (BTZ), bafilymycinA1 (BafA1), bafilymycinA1 (BafA1), TSG101, PTPN23, TSG101, TMT, semi-quantitative, quantitative and quantitative analysis. The results showed that there were significant differences in the results of lipid synthesis, lipase synthesis, lipid synthesis, lipid synthesis, lipase synthesis, The flavor is deep and deep, so that the ESCRT-I complex depends on the decomposition of the complex.