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健常者および血液疾患におけるクローン性造血の機序の解明と治療ターゲットの探索

阐明健康个体克隆造血机制和血液疾病并寻找治疗靶点

基本信息

批准号：
22KJ1693
负责人：
森拓人
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1693/
关键词：
骨髄異形成症候群遺伝子変異スプライシング異常エピゲノム

项目摘要

骨髄異形成症候群（MDS）において，RNAスプライシングに関連するSRSF2変異とコヒーシンに関連するSTAG2変異は高度に共存する．両変異が骨髄性腫瘍を進展させる生体内での効果を明らかにするため，Srsf2変異/Stag2変異の両変異体マウスを作成した．Srsf2/Stag2二重変異マウスは，野生型マウス・単独変異マウスに比べ，高度な大球性貧血を示した．骨髄の細胞分画を調べると，Srsf2/Stag2二重変異マウスは，赤芽球系統・B細胞系統の細胞が減少し，顆粒球系の細胞が増加しており，総じて，顆粒球系統への分化の偏りを示した．また，脾臓は，腫大と骨髄系前駆細胞の浸潤を認め，髄外造血を示唆する所見であった．これらの所見は，Srsf2/Stag2二重変異が協調しながら造血細胞の分化障害を増悪させ，より進行した骨髄異形成症候群の病勢を反映している可能性が示唆された．このSrsf2/Stag2二重変異による造血障害の分子メカニズムを明らかにするため，マウスLSK細胞を用いてRNA-seqを実施した．その結果，二重変異マウスに特異的な遺伝子発現の変化・RNAスプライシングの変化を確認し，これらの遺伝子群には，造血細胞の機能に関連する遺伝子が含まれていた．さらに，ATAC-seqを実施し，RUNX1，GATA2モチーフを多く含む二重変異特異的なエピジェネティックな変化を確認し，分子レベルでの二重変異の標的を推定した．

Bone morphogenetic syndrome (MDS), bone formation syndrome (MDS), bone formation syndrome, bone formation syndrome, bone formation The wild-type clones showed a high degree of macroglobular blood loss. The osteoblasts were divided into three groups, the Srsf2/Stag2 double clones, the red sprout system B, the globular system B, the granulosome cell cycle, the globular cell cycle, the granuloma cell cycle, and the granulocytic differentiation cycle. The prelineage cells of the large bone were soaked, and the external hematopoiesis showed that they were not aware of what they had seen. The Srsf2/Stag2 double cells coordinated the differentiation of the hematopoietic cells and damaged the hematopoietic cells. Bone formation syndrome was performed to reflect the possibility of bone formation syndrome. Double-linked Srsf2/Stag2 was used to detect hematopoietic damage. LSK cells were tested with RNA-seq. As a result, double-linked RNAs were detected and confirmed. In this subgroup, the hematopoietic cell is able to detect the presence of antigens, ATAC-seq antigens, RUNX1,GATA2 antigens with double tiers, and the presumption that the molecular counterpart is not valid.