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健常者および血液疾患におけるクローン性造血の機序の解明と治療ターゲットの探索

阐明健康个体克隆造血机制和血液疾病并寻找治疗靶点

基本信息

批准号：
22KJ1693
负责人：
森拓人
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1693/
关键词：
骨髄異形成症候群遺伝子変異スプライシング異常エピゲノム

项目摘要

骨髄異形成症候群（MDS）において，RNAスプライシングに関連するSRSF2変異とコヒーシンに関連するSTAG2変異は高度に共存する．両変異が骨髄性腫瘍を進展させる生体内での効果を明らかにするため，Srsf2変異/Stag2変異の両変異体マウスを作成した．Srsf2/Stag2二重変異マウスは，野生型マウス・単独変異マウスに比べ，高度な大球性貧血を示した．骨髄の細胞分画を調べると，Srsf2/Stag2二重変異マウスは，赤芽球系統・B細胞系統の細胞が減少し，顆粒球系の細胞が増加しており，総じて，顆粒球系統への分化の偏りを示した．また，脾臓は，腫大と骨髄系前駆細胞の浸潤を認め，髄外造血を示唆する所見であった．これらの所見は，Srsf2/Stag2二重変異が協調しながら造血細胞の分化障害を増悪させ，より進行した骨髄異形成症候群の病勢を反映している可能性が示唆された．このSrsf2/Stag2二重変異による造血障害の分子メカニズムを明らかにするため，マウスLSK細胞を用いてRNA-seqを実施した．その結果，二重変異マウスに特異的な遺伝子発現の変化・RNAスプライシングの変化を確認し，これらの遺伝子群には，造血細胞の機能に関連する遺伝子が含まれていた．さらに，ATAC-seqを実施し，RUNX1，GATA2モチーフを多く含む二重変異特異的なエピジェネティックな変化を確認し，分子レベルでの二重変異の標的を推定した．

Dysplastic Syndrome (MDS) において, RNAスプライシングにrelated SRSF2変different and high-level coexistence.両変different がbone tumor を progress させる生 in vivo でのeffect を明らかにするため, Srsf2 変different/Stag2 変different の両変综合マウスを成した. Srsf2/Stag2 double mutation, wild-type mutation, single mutation, high-grade macroglobulic anemia. Bone cell differentiation system, Srsf2/Stag2 two-fold system and B cell system The cells are reduced, the cells of the granule system are increasing, the cells of the granule system are increasing, and the differentiation of the granule system is biased.また, the spleen is not clear, the swelling and the infiltration of cells in the anterior bone of the bone are not recognized, and the hematopoiesis outside the bone is not obvious. What we see is that the Srsf2/Stag2 double difference coordinates the differentiation disorder of hematopoietic cells.を嗗悪させ, より progress, したbone metamorphosis syndrome, the disease status, を reflects the possibility, している, shows the instigation, された．このSrsf2/Stag2 double strain によるhematopoietic disorder molecule メカニズムを明らかにするため, マウスLSK cells are used for いてRNA-seq を実时时した.その result, double dimensional change of different マウスに special な缝子発 appear の剉化・RNA スプライシングの剉化をConfirmationし, これらの伝子群には, and the function of hematopoietic cells is related to する伝子がcontaining まれていた.さらに，ATAC-seqを実士し，RUNX1，GATA2モチーフを多く containむ二重剉different The specific なエピジェネティックな変化をconfirmationし, the molecular レベルでのdouble dimensional differenceのstandard をpresumptionした．