健常者および血液疾患におけるクローン性造血の機序の解明と治療ターゲットの探索

阐明健康个体克隆造血机制和血液疾病并寻找治疗靶点

• 批准号: 22KJ1693
• 负责人: 森 拓人
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1693/
• 关键词: 骨髄異形成症候群; 遺伝子変異; スプライシング異常; エピゲノム

骨髄異形成症候群（MDS）において，RNAスプライシングに関連するSRSF2変異とコヒーシンに関連するSTAG2変異は高度に共存する．両変異が骨髄性腫瘍を進展させる生体内での効果を明らかにするため，Srsf2変異/Stag2変異の両変異体マウスを作成した．Srsf2/Stag2二重変異マウスは，野生型マウス・単独変異マウスに比べ，高度な大球性貧血を示した．骨髄の細胞分画を調べると，Srsf2/Stag2二重変異マウスは，赤芽球系統・B細胞系統の細胞が減少し，顆粒球系の細胞が増加しており，総じて，顆粒球系統への分化の偏りを示した．また，脾臓は，腫大と骨髄系前駆細胞の浸潤を認め，髄外造血を示唆する所見であった． これらの所見は，Srsf2/Stag2二重変異が協調しながら造血細胞の分化障害を増悪させ，より進行した骨髄異形成症候群の病勢を反映している可能性が示唆された．このSrsf2/Stag2二重変異による造血障害の分子メカニズムを明らかにするため，マウスLSK細胞を用いてRNA-seqを実施した．その結果，二重変異マウスに特異的な遺伝子発現の変化・RNAスプライシングの変化を確認し，これらの遺伝子群には，造血細胞の機能に関連する遺伝子が含まれていた．さらに，ATAC-seqを実施し，RUNX1，GATA2モチーフを多く含む二重変異特異的なエピジェネティックな変化を確認し，分子レベルでの二重変異の標的を推定した．

在骨髓塑性综合征（MDS）中，与RNA剪接相关的SRSF2突变和与粘蛋白相关的Stag2突变是高度共存的。为了阐明体内这两个突变对发展髓样肿瘤的影响，创建了具有SRSF2和Stag2突变体的小鼠。 SRSF2/Stag2双突变小鼠比野生型小鼠和单个突变小鼠表现出更高的大环贫血。当检查骨髓中的细胞分数时，SRSF2/Stag2双突变体小鼠显示出红细胞和B细胞系中细胞数量的减少，并且粒细胞谱系中细胞的数量增加，这通常在粒细胞系中分化的偏置中表现出偏差。脾脏还显示出髓样祖细胞的扩大和浸润，表明肺外造血。这些发现表明，SRSF2/Stag2双重突变协调加剧了造血细胞的分化受损，反映了更晚期的骨髓增生综合征疾病。为了阐明由这种双重突变引起的造血疾病的分子机制，使用小鼠LSK细胞进行RNA-Seq。结果，确认了基因表达和针对双突变小鼠的RNA剪接的变化，这些基因包含与造血细胞功能有关的基因。此外，进行ATAC-SEQ以确认包含大量Runx1和GATA2基序的双突变特异性表观遗传变化，并估计分子水平上的双突变的靶标。

项目成果

Cooperative effects of SRSF2 and STAG2 mutations on development of myelodysplastic syndrome and its related disorders.

SRSF2 和 STAG2 突变对骨髓增生异常综合征及其相关疾病的发展的协同作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: Takuto Mori;Seishi Ogawa;et. al
• 通讯作者: et. al